چاپرون های خارج سلولی تخریب لیزوزومی پروتئین های خارج سلولی نادرست تا شده را واسطه می کنند.

هنگامی که در معرض شرایط استرس زا قرار می گیرند، چندین پروتئین تمایل دارند که به اشتباه تا شوند و توده هایی را در داخل یا خارج سلول ها تشکیل دهند. این توده ها، اگر انباشته شوند، ممکن است به اختلالات مرتبط با افزایش سن، از جمله بیماری آلزایمر کمک کنند. چاپرون های خارج سلولی پروتئین های تا شده اشتباه را تثبیت می کنند تا از تجمع آنها جلوگیری کنند و در پاکسازی این پروتئین های معیوب خارج از سلول نقش داشته اند، اما مکانیسم آنها به خوبی شناخته نشده است. اکنون، محققان دانشگاه چیبا سنجشی را توسعه داده‌اند که می‌تواند این فرآیند را به صورت کمی تشخیص دهد و کشف کرده است که چپرون‌های خارج سلولی در تخریب لیزوزومی پروتئین‌های خارج سلولی نادرست تا شده میانجیگری می‌کنند.

وقتی در معرض عوامل استرس زا مانند گرما، اکسیداسیون و تغییرات pH قرار می گیرند، پروتئین ها به اشتباه جمع می شوند و معیوب می شوند. تجمع پروتئین های غیرطبیعی به بیماری های عصبی مانند آلزایمر کمک می کند.

بنابراین، بدن انسان چگونه با چنین پروتئین های نادرست یا معیوب برخورد می کند؟ شبکه‌های پروتئینی را از طریق فرآیندی به نام «پروتئوستاز» تنظیم می‌کند که از تجمع پروتئین و هرگونه آسیبی که ممکن است ناشی از تجمع پروتئین در داخل سلول‌ها (داخل سلولی) یا خارج (برون سلولی) باشد، جلوگیری می‌کند. مجموعه‌ای از پروتئین‌های منحصربه‌فرد – چاپرون‌های مولکولی – نقش اساسی در پروتئوستاز دارند: آنها پروتئین‌های اشتباه تا شده را هدف قرار می‌دهند و با آنها تعامل می‌کنند، حلالیت آنها را حفظ می‌کنند و آنها را برای تا کردن مجدد یا تجزیه تعیین می‌کنند. و در حالی که پروتئوستاز داخل سلولی به خوبی درک شده است، شرایط خارج سلولی سخت تر است. میانجی پروتئوستاز در این محیط نیازمند چاپرون های مولکولی خارج سلولی خاص است و ویژگی های پروتئوستاز خارج سلولی هنوز به طور کامل درک نشده است. به عنوان مثال، یک همراه خارج سلولی، آلفا 2-ماکروگلوبولین (ɑ₂M) یک پروتئین پلاسما فراوان است. ɑ₂M پروتئین های معیوب را هدف قرار می دهد و گمان می رود که پاکسازی پروتئین های معیوب را تسهیل کند. با این حال، مکانیسم دقیق چگونگی این اتفاق ناشناخته است.

اکنون، تیمی از محققان به رهبری دکتر ایسوکه ایتاکورا، دانشیار گروه زیست شناسی در دانشگاه چیبا – همچنین شامل دکتر آیاکا تومیهاری و دکتر ماکو کیوتا از دانشکده تحصیلات تکمیلی علوم و مهندسی، دانشگاه چیبا، و دکتر آکیرا ماتسورا از دانشکده تحصیلات تکمیلی علوم، دانشگاه چیبا – بسترهایی را شناسایی کرده است که ɑ₂M اهداف برای تخریب آنها همچنین یک سنجش جدید ایجاد کردند که چگونه ɑ را تشخیص می دهد₂M واسطه تخریب لیزوزومی پروتئین های هدف می شود. یافته های این گروه در 28 مارس 2023 به صورت آنلاین در جلد 13 منتشر شد. گزارش های علمی.

“تاکنون هیچ روش کمی برای تشخیص تخریب لیزوزومی پروتئین های خارج سلولی در دسترس نبوده است. بنابراین، ما یک سنجش درونی سازی فلورسانس برای اندازه گیری α ایجاد کردیم₂تخریب لیزوزومی با واسطه Mدکتر ایتاکورا می گوید.

برای ابداع سنجش، همراه α₂M با پروتئین‌های فلورسانس قرمز و سبز (RFP و GFP یا RG) برچسب‌گذاری شد که می‌توان آنها را به صورت بصری در داخل سلول‌ها تشخیص داد. وقتی α₂M-RG به لیزوزوم ها درونی شد، فلورسانس RFP، اما نه GFP، تشخیص داده شد. این به این دلیل است که GFP مستعد تخریب لیزوزومی است، اما RFP کاملاً مقاوم است. “بنابراین، در این سنجش، اگر α₂M باعث تخریب پروتئین های تا شده اشتباه می شود، RFP باید در سلول انباشته شود و فلورسانس قرمز ایجاد کند.دکتر ایتاکورا توضیح می دهد. این نتایج در لیزهای گلبول قرمز نیز تایید شده است.

این گروه همچنین با مقایسه ویژگی‌های سوبسترای α، اهمیت این موضوع را بررسی کردند که چرا چند رهسپار خارج سلولی در بدن ما وجود دارد.₂M و Clusterin، یکی دیگر از همراهان خارج سلولی. پیش از این، این گروه گزارش کرده بودند که کلسترین همچنین در تخریب خارج سلولی پروتئین هایی مانند آمیلوئید بتا، که تجمع خارج سلولی آن در بیماری آلزایمر نقش دارد، نقش دارد. گروه دریافتند که در حالی که α₂M و clusterin دارای توابع همپوشانی بودند، مسیرهای آنها اضافی نبود. α₂M پروتئین های معیوب را بیشتر مستعد تجمع می داند. به گفته محققان، این یافته به این نظریه اعتبار می‌دهد که مجموعه‌ای از همراهان خارج سلولی برای محافظت از ما در برابر طیف پروتئین‌های اشتباه تا شده که احتمالاً در بدن یافت می‌شوند، همکاری می‌کنند.

اما پیامدهای بلندمدت این کار چیست؟ دکتر ایتاکورا می گوید:در آینده، توضیح مکانیسم مولکولی تجزیه پروتئین توسط چپرون های خارج سلولی ممکن است در درمان بیماری های مرتبط مانند بیماری آلزایمر مفید باشد. با تخریب و حذف پروتئین‌های غیرطبیعی که در خارج از سلول‌ها تجمع می‌کنند، چپرون‌های خارج سلولی این پتانسیل را دارند که یک ابزار درمانی ارزشمند باشند.“

“اگر بتوان رابطه دقیق تری بین همراهان خارج سلولی و بیماری تعیین کرد، ممکن است بتوان وضعیت فرد و احتمال ابتلا به یک بیماری خاص را از طریق آزمایش خون پیش بینی کرد.” او نتیجه می گیرد.