چگونه متابولیت های لیپید در روده به تمایز تنظیمی سلول های T کمک می کنند

تحقیقات قبلی تأثیر متابولیت های آبدوست مشتق شده از میکروبیوتای روده را بر عملکرد و رشد سلول های ایمنی ثبت کرده است. با این حال، اثرات تعدیل کننده ایمنی لیپیدهای مشتق شده از میکروبیوتای روده به طور کامل درک نشده است.

اخیرا گزارش های علمی مطالعه فعالیت القای سلول T (Treg) تنظیمی عصاره های لیپیدی از مدفوع موش های بدون پاتوژن خاص (SPF) را کشف کرد.

مطالعه: متابولیت های لیپیدی مشتق از میکروبیوتای روده تمایز سلول های T تنظیمی را تسهیل می کنند. اعتبار تصویر: Kateryna Kon / Shutterstock.com

زمینه

سلول های Treg در القای تحمل مخاطی مهم هستند، زیرا پاسخ ایمنی به آنتی ژن های خارجی خوش خیم را خاموش می کنند و به عنوان یک فاکتور اصلی رونویسی، جعبه چنگال P3 (Foxp3) را بیان می کنند. علاوه بر این، سلول های Treg از فعال شدن سلول های T موثر جلوگیری می کنند و پروتئین 4 مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک (CTLA-4) را بیان می کنند.

سلول های Treg در بافت های سراسر بدن وجود دارند. با این حال، فراوانی آنها در روده بزرگ بسیار بالاتر است. به نظر می رسد که کلونیزاسیون توسط میکروبیوتای معمولی توسعه سلول های Treg کولون را که گیرنده یتیم γ (RORγt) مربوط به فاکتور رونویسی RAR را بیان می کنند، تسهیل می کند.

تعداد سلول های T2 در روده در موش های فاقد RORγt اختصاصی سلول Treg به طور قابل توجهی افزایش یافته است (Foxp3^Cre RORγt^F/F). به همین ترتیب، کمبود Uhrf1 اختصاصی سلول T در ایجاد کولیت شدید نقش دارد. این مشاهدات نشان دهنده نقش مهم سلول های Treg در حفظ هموستاز ایمنی در بافت مخاطی است.

باکتری‌های Commensal از طریق مکانیسم‌های مختلف، از جمله استفاده از اسید چرب غیراشباع چندگانه (PUFA) به عنوان بستری برای تولید متابولیت‌های چربی دوست، منجر به رشد سلول‌های Treg می‌شوند. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که متابولیسم اسیدهای چرب توسط باکتری‌های commensal ایمنی میزبان را تنظیم می‌کند. با این حال، اثرات متابولیت های چربی دوست مشتق شده از میکروبیوتای روده بر سایر جمعیت های سلول های ایمنی ناشناخته باقی مانده است.

در مورد مطالعه

مطالعه حاضر نشان داد که عصاره لیپیدی مدفوع موش دارای فعالیت القای سلول Treg است درونکشتگاهی. محققان همچنین تمامترانس رتینوئیک اسید (atRA) و 9،10-دی هیدروکسی-12Z-اکتادسنوئیک اسید (9،10-DiHOME) به عنوان اجزای فعال. روش‌شناسی، شکنش مبتنی بر RP-HPLC و طیف‌سنجی جرمی کروماتوگرافی مایع پشت سر هم (LC-MS/MS) مبتنی بر لیپیدومی استفاده شد.

یافته های کلیدی

متابولیت‌های چربی دوست مشتق از میکروبیوتای روده برای القای تمایز Treg یافت شدند. علاوه بر این، مدفوع موش‌های SPF، اما موش‌های بدون میکروب (GF)، فعالیت القای Treg بالایی داشتند، بنابراین نقش بالقوه متابولیت‌های چربی دوست در تنظیم ایمنی توسط میکروبیوتای روده را نشان می‌دهد.

یک فعالیت القای Treg در بخش متیل فرمات عصاره لیپیدی مدفوع شناسایی شد. علاوه بر این، 9،10-DiHOME و atRA به عنوان ترکیبات فعال زیستی با فعالیت القای Treg با استفاده از تجزیه و تحلیل لیپیدومی هدف شناسایی شدند.

متابولیت 9،10-DiHOME با برش 9،10-EpOME توسط اپوکسید هیدرولاز تولید می شود. تحت شرایط GF، غلظت مجرای 9،10-DiHOME به طور قابل توجهی کاهش یافت. مطابق با تحقیقات قبلی، این مشاهدات نشان می‌دهد که میکروب‌های روده احتمالاً مسئول تولید 9،10-DiHOME هستند.

فعالیت 9،10-DiHOME به طور قابل توجهی تحت شرایط کشت تک با سلول های T ساده کاهش یافت، در نتیجه نشان می دهد که ممکن است به طور غیرمستقیم سلول های Treg را از طریق تغییرات عملکردی سلول های دندریتیک (DCs) القا کند.

فعال‌سازی PPARγ در DCها به‌طور مثبت مشاهده شد Aldh1a2، در نتیجه تمایز Treg را ترویج می کند. تحقیقات بیشتری برای تعیین مکانیسمی لازم است که از طریق آن 9،10-DiHOME فعالیت القای Treg را بر روی DCها اعطا می کند.

این یافته ها نشان می دهد که اثر القای Treg 9،10-DiHOME یک ویژگی ساختاری خاص است که در میان متابولیت های اسید لینولئیک (LA) رایج نیست. با بررسی اثرات in vivo تجویز اگزوژن 9،10-DiHOME در تمایز Treg، هیچ اثر القای Treg مشاهده نشد.

این یافته را می توان با وجود مقدار معینی از 9،10-DiHOME در روده در حالت ثابت توجیه کرد. در واقع، مقدار 9،10-DiHOME در روده، به جز سکوم، بدون تغییر باقی ماند، اگرچه مقادیر مجرای 9،10-DiHOME به طور قابل توجهی کاهش یافت. این امر باعث شد تا محققان حدس بزنند که وجود 9،10-DiHOME در بافت روده می‌تواند هر گونه اثر القای Treg اضافی را مهار کند.

غلظت 9،10-DiHOME در بافت کولون و مدفوع در طول پیشرفت کولیت کاهش یافت. بنابراین، غلظت مدفوع 9،10-DiHOME می تواند به عنوان یک نشانگر اولیه کولیت عمل کند.

میکروبیوتای روده همچنین می تواند به تولید atRA و 9- کمک کند.سیس-RA، زیرا به طور گسترده ای در مدفوع موش های SPF یافت شد. قابل توجه، 9-سیس-RA و atRA به ترتیب به گیرنده رتینوئید X (RXR) و RARα متصل می شوند.

القای سلول های Treg محیطی به دلیل اتصال هترودایمر RARα/RXR به ناحیه تقویت کننده CNS1 ایجاد می شود. Foxp3 ژن

نتیجه گیری

مطالعه حاضر atRA و 9،10-DiHOME را به عنوان متابولیت های چربی دوست مشتق شده از میکروبیوتای روده که فعالیت القای Treg را نشان می دهند، شناسایی کرد. این یک دیدگاه جدید در مورد اهمیت متابولیت های چربی دوست مشتق از میکروبیوتای روده در حفظ هموستاز ایمنی در روده ارائه کرده است.

علاوه بر این، یک پلت فرم آزمایشی برای شناسایی متابولیت‌های چربی دوست تعدیل‌کننده ایمنی ایجاد شد. این امر با ترکیب یک امکان پذیر شد درونکشتگاهی روش کشت سلولی Treg با شکنش HPLC، و به دنبال آن لیپیدومیک های هدفمند. این پلت فرم جدید می تواند برای کشف متابولیت های چربی دوست فعال بیولوژیکی در لومن روده در آینده مورد استفاده قرار گیرد.