آناتولی کولومیسکی، شیمیدان دانشگاه رایس، برنده جایزه ای از بنیاد ملی علوم برای بررسی چگونگی تأثیر ناهمگنی بر فرآیندهای شیمیایی و بیولوژیکی شده است. هدف پروژه او توسعه مدل‌های تحلیلی است که نقش ناهمگنی را در پدیده‌های مختلف از جمله واکنش‌های کاتالیزوری، پپتیدهای ضدمیکروبی، توسعه اولیه سرطان و لیز تعیین می‌کند، فرآیندی که تجزیه غشای سلولی را توصیف می‌کند.
ما در دنیای ناهمگونی زندگی می کنیم. در شیمی، ناهمگونی به عنوان یک مزاحم در نظر گرفته می شود و اغلب دور انداخته می شود یا به طور متوسط در نظر گرفته می شود. ایده پشت این پروژه استفاده از ناهمگونی به عنوان ابزاری برای درک بهتر مکانیسم‌های مولکولی بر اساس فرآیندهای شیمیایی و بیولوژیکی خاص است.
آناتولی کولومیسکی، استاد شیمی و رئیس گروه
یکی از این فرآیندها کاتالیز است که شامل سرعت بخشیدن به سرعت یک واکنش شیمیایی با استفاده از کاتالیزورها است، ترکیباتی که توسط واکنش مصرف نمی شوند. بدن ما برای انجام عملکردهای ضروری مانند هضم، تنفس، عضله سازی، انتقال سیگنال های عصبی و پاکسازی سموم به کاتالیزورهایی به نام آنزیم ها متکی است. صنایع عمده برای تولید یا بهینه سازی محصولات خود به کاتالیزور تکیه می کنند ¾ اعم از دارو، سوخت، غذا، لوازم آرایشی و بهداشتی و غیره.
ساختار مولکولی یک مولکول کاتالیزور شامل ناحیه ای با شکل منحصر به فرد است که یک واکنش شیمیایی را تسهیل می کند. این منطقه به عنوان “سایت فعال” شناخته می شود. در تئوری، فرض بر این است که تک تک مولکول‌های یک ترکیب کاتالیزور معین یکسان هستند. اما در عمل اینطور نیست.
کولومیسکی گفت: «سایت‌های فعال یکسان نیستند، حتی اگر آزمایش‌گرایان چنین فرض کنند. من سعی می‌کنم تئوری‌هایی ایجاد کنم که دینامیک یک واکنش شیمیایی را با در نظر گرفتن ناهمگنی مکان‌های فعال محاسبه کنند و می‌خواهم پارامترهای کمی و قابل اندازه‌گیری را برای ارزیابی درجه ناهمگنی یک واکنش معین ایجاد کنم.
“من فکر می کنم مطالعه دینامیک واکنش های کاتالیز شده می تواند به ما در درک مکانیسم های مولکولی زیربنایی درگیر کمک کند.”
Kolomeisky همچنین قصد دارد بررسی کند که چگونه ناهمگونی بر کارایی پپتیدهای ضد میکروبی تأثیر می گذارد، مولکول هایی که به ارگانیسم ها کمک می کنند از خود در برابر باکتری ها، قارچ ها، ویروس ها و حتی سرطان دفاع کنند.
کولومیسکی گفت: «همه ارگانیسم ها این پپتیدها را تولید می کنند. “آنها مولکول های نسبتا کوتاهی هستند ⎯ بین 10 تا 50 اسید آمینه ⎯ که عوامل ضد باکتری کارآمد هستند.”
پپتیدهای ضد میکروبی راه حلی ممکن برای افزایش مقاومت باکتریایی به آنتی بیوتیک ها هستند که آنها را به هدف اصلی برای تحقیقات تبدیل می کند. همه‌گیری اخیر نیز علاقه را برانگیخته است.
Kolomeisky گفت: “مزیت بزرگ پپتیدهای ضد میکروبی در مقایسه با آنتی بیوتیک ها این است که ایجاد مقاومت در برابر آنها بسیار کمتر است.” این ممکن است آینده پزشکی باشد.
ترکیب دو یا چند پپتید نه تنها به احتمال زیاد در مبارزه با عفونت موثرتر است، بلکه می تواند سمیت کمتری را در مقایسه با دوز بالاتر از یک پپتید ایجاد کند.
کولومیسکی گفت: “اگر دو نوع مختلف پپتید ضد میکروبی مصرف کنید، احتمالاً به غلظت کمتری برای هر یک از آنها نیاز خواهید داشت که احتمال کاهش سمیت را بهبود می بخشد.” همچنین احتمال کمتری وجود دارد که باکتری‌ها بتوانند در برابر ترکیبی از پپتیدها به جای یک پپتید مقاومت کنند.
ما مدل‌های نظری فیزیکوشیمیایی را در حمایت از این ایده توسعه خواهیم داد که این افزایش کارایی ترکیبی از پپتیدهای ضد میکروبی به دلیل اتصال مشترک به غشای میکروبی است.
با استفاده از یادگیری ماشینی، Kolomeisky کتابخانه بیش از 1000 پپتید ضد میکروبی شناخته شده را بررسی می کند و امیدوارکننده ترین ترکیب ها را برای تحقیقات بیشتر و توسعه داروهای ضد باکتری در آینده در نظر می گیرد.
کولومیسکی گفت: «مسئله نه تنها این است که کدام دو پپتید را با هم ترکیب کنیم، بلکه در چه غلظت‌هایی باید با هم ترکیب شود. “دو بهتر از یک است، اما ما تصور می کنیم که سه حتی بهتر از دو هستند. بنابراین، سوال این است که چگونه این را کمی کنیم، دلیل آن چیست؟”
توسعه سرطان در مراحل اولیه فرآیند بیولوژیکی دیگری است که در آن تعیین کمیت ناهمگنی می‌تواند مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی درگیر را روشن کند و احتمالاً توسعه اهداف درمانی جدید را ممکن کند.
کولومیسکی گفت: “ما دوست داریم نقش ناهمگونی را در فرآیند شروع سرطان از نقطه نظر شیمیایی درک کنیم.” “در شیمی، نگاه کردن به تغییر غلظت یک ترکیب در طول زمان به شما چیزی در مورد مکانیسم اساسی واکنشی که در حال وقوع است می گوید.
من می‌خواهم روی فرآیندهایی که منجر به تشکیل تومور می‌شود تمرکز کنم و مشکل زیر را بررسی کنم: در بافت طبیعی، سلول‌های یک نوع یکسان نیستند، حتی اگر ممکن است شبیه به هم به نظر برسند. این ناهمگنی به این معنی است که آنها کمی متفاوت خواهند بود. خواصی که بر چگونگی تکامل سرطان تأثیر می گذارد.
“امیدوارم که نگاه کردن به تکامل زمانی شروع یا پیشرفت سرطان به ما چیزی در مورد آنچه در این مراحل اولیه در سطح سلولی اتفاق می‌افتد به ما بیاموزد. ما در حال تلاش برای توسعه مدل‌های شبکه هستیم، جایی که فرض می‌کنیم هر سلول یک گره است. در داخل یک شبکه، و تغییرات در سیستم مربوط به تغییرات در طول شبکه است. با استفاده از این مدل شبکه، ما می‌توانیم نقش ناهمگونی سلولی را در پیشرفت سرطان در نظر بگیریم.”
بخش چهارم پروژه مربوط به لیز یا شکسته شدن غشای سلولی باکتریایی است که در این مورد به دلیل ویروس هایی به نام باکتریوفاژ است.
کولومیسکی گفت: «باکتریوفاژها باکتری‌ها را تحریک می‌کنند تا پروتئین خاصی تولید کنند، در این زمینه، ما می‌خواهیم از هولین ⎯ در مقادیر زیاد استفاده کنیم.» “هولین در غشای سلولی تجمع می یابد و بالاتر از یک مقدار آستانه مشخص، غشاء می شکند.”
Lysis ناهمگنی غیرمعمول پایینی را در توزیع زمان واکنش نشان می‌دهد که با سرعت واکنش مورد انتظار تناقض دارد.
کولومیسکی گفت: «ما می‌خواهیم مکانیسم‌ها و پویایی این فرآیندها را درک کنیم، زیرا اندازه‌گیری‌های تجربی نشان داد که پارگی غشاء در یک توزیع زمانی بسیار محدود اتفاق می‌افتد. از زمان صفر که باکتریوفاژ وارد سلول می شود تا زمان درست قبل از شکسته شدن سلول باکتری، توزیع زمان واکنش بسیار محدودتر از آن چیزی است که انتظار دارید.
علاوه بر تحقیق، این پروژه شامل یک جزء آموزشی نیز می شود.
وی گفت: “این پروژه فرصت هایی را برای دانشجویان و محققان فوق دکترا فراهم می کند تا آموزش های چند رشته ای را انجام دهند زیرا کار شامل شیمی، فیزیک، زیست شناسی، علوم کامپیوتر و ریاضیات کاربردی است.” ما همچنین قصد داریم میزبان دانش‌آموزان دبیرستانی باشیم و مشارکت گروه‌هایی را که کمتر در آموزش STEM حضور دارند، تقویت کنیم.»