بسیاری از داروهایی که ما برای درمان سرطان و بیماری‌های عفونی استفاده می‌کنیم، ⎯ یا از ⎯ محصولات طبیعی مشتق شده‌اند، اما دانستن اینکه طبیعت دقیقا چگونه آنها را جمع‌آوری می‌کند دشوار است.
مهندس شیمی دانشگاه رایس، Xue Gao و تیمش، با ردیابی مراحل طبیعت، مجموعه کاملی از واکنش‌های آنزیمی را ترسیم کردند که یک قارچ دریایی برای تولید 21R-citrinadin A، یک مولکول پیچیده با خواص ضد سرطانی، استفاده می‌کند.
طبق مطالعه منتشر شده در این فرآیند، گائو و همکارانش آنزیم جدیدی به نام CtdY را شناسایی کردند که تنها در نوع خود شناخته شده است که پیوند آمیدی را می شکند. مجله انجمن شیمی آمریکا.
CtdY متعلق به خانواده بزرگی از آنزیم‌های معروف به سیتوکروم P450 است که عملکردهای مختلفی را انجام می‌دهند و برای استفاده بالقوه آنها در محیط‌های صنعتی و دارویی مورد مطالعه قرار می‌گیرند. با این حال، هیچ یک از P450 های مستند شده تاکنون نمی توانند پیوند آمیدی را بشکنند.
پیوندهای آمیدی در همه پروتئین ها یافت می شود. این یک نوع پیوند اساسی و بسیار پایدار است.”
خو گائو، دانشگاه رایس
توانایی این آنزیم در شکافتن پیوندهای آمیدی می تواند آن را به ابزاری مفید برای ایجاد داروهای جدید تبدیل کند.
Qiuyue Nie، محقق فوق دکتری در آزمایشگاه Gao که یکی از نویسندگان اصلی این مطالعه است، می گوید: «این واقعیت که CtdY می تواند این کار را انجام دهد بسیار قابل توجه است. او گفت: “این نوید قابل توجهی برای صنعت داروسازی است.”
این آنزیم نه تنها به این دلیل قابل توجه است که می تواند یک پیوند بسیار پایدار را بشکند، بلکه به این دلیل که این کار را برای یک ساختار مولکولی بسیار پیچیده انجام می دهد.
گائو گفت: “شما می خواهید بقیه این ساختار را حفظ کنید و فقط می خواهید این پیوند واحد و سخت را بشکنید. این یک کار بسیار خاص و دشوار است.”
هنگامی که CtdY پیوند آمیدی را می شکند ⎯ که ساختار 3 بعدی دایره ای دارد ⎯ گروهی از هفت آنزیم دیگر برای تکمیل مونتاژ مولکول 21R-سیترینادین A دخالت می کنند.
گائو گفت: «هنگامی که حلقه را باز می‌کند، تمام آنزیم‌های دیگر قادر به انجام اکسیداسیون و نصب گروه‌های اکسیژن-هیدروژن به روشی بسیار دقیق هستند. “مثل این است که CtdY درخت کریسمس را به خانه می آورد و سپس این آنزیم های دیگر برای تزئین آن کنار هم می آیند.”
به گفته شوآی لیو، یک فوق دکتری رایس، آزمایشگاه گائو سال‌ها برای کشف تمام مراحل مربوط به تولید ترکیب 21R-citrinadin A کار کرده است، که نشان داده شده است در برابر سرطان خون در موش‌ها و سلول‌های سرطانی گلو انسان موثر است. محققی که نویسنده اصلی مطالعه است.
آنزیم تازه شناسایی شده یکی از چندین آنزیم کشف شده توسط آزمایشگاه گائو است که می تواند عملکردهای کاتالیزوری منحصر به فردی مانند کنترل کایرالیته و تسهیل واکنش دیلز-آلدر را انجام دهد.
گائو گفت: «این واقعاً یک داستان کامل است. ما از حذف ژن، بیان هترولوگ، مطالعات جهش زایی، آنزیم شناسی و غیره برای حل تقریباً تک تک مراحل بیوسنتز این ترکیب استفاده کردیم. بیش از 20 آنزیم برای تولید مولکول جمع می شوند و هماهنگ می شوند. برای من جالب است که آنزیم ها به طور مشترک در این مولکول کار می کنند. راهی برای تولید این مولکول فوق العاده پیچیده.”
گائو استادیار مهندسی شیمی و بیومولکولی رایس قانون TN و استادیار مهندسی زیستی و شیمی است.
مؤسسه ملی بهداشت (R35GM138207) و بنیاد رابرت ای. ولش (C-1952) از این تحقیق حمایت کردند.
منبع:
مرجع مجله:
لیو، اس. و همکاران (2023) قارچ P450 2،5-diazabicyclo را تخریب می کند[2.2.2]حلقه اکتان در مسیر بیوسنتز کامل 21R-citrinadin A. مجله انجمن شیمی آمریکا. doi.org/10.1021/jacs.3c02109.