یک داروی درمانی جدید طراحی شده توسط شیمیدانان Scripps Research می تواند ساختار مولکولی ماده افیونی قوی کارفنتانیل را تغییر دهد، مواد افیونی را غیرفعال کرده و مصرف بیش از حد کارفنتانیل را معکوس کند. ترکیبی که در یک توضیح داده شده است فارماکولوژی و علوم ترجمه ACS مقاله منتشر شده در 17 آوریل 2023، و هنوز در انسان مورد مطالعه قرار نگرفته است، به روشی اساسی متفاوت از درمان های موجود برای مصرف بیش از حد مواد افیونی عمل می کند.
کارفنتانیل تا 10000 برابر قوی تر از مورفین و 100 برابر قوی تر از فنتانیل است که آن را به یکی از کشنده ترین مواد افیونی تبدیل می کند. معمولاً فقط به عنوان آرام بخش برای حیوانات بزرگ مانند فیل ها و کرگدن ها استفاده می شود، اما مشخص است که به مواد مخدر خیابانی اضافه می شود، به طور تصادفی بلعیده می شود یا در حملات تروریستی استفاده می شود.
یافتن راه‌هایی برای مبارزه با این مواد افیونی مصنوعی فوق‌العاده قوی مانند کارفنتانیل، چالش بزرگی برای این رشته بوده است. آنچه در مورد رویکرد ما واقعاً متفاوت است این است که این آنتی بادی فقط مواد افیونی را در بدن جدا نمی کند. در واقع آن را غیرفعال می کند.”
کیم جاندا، دکترا، نویسنده ارشد، Ely R. Callaway، جونیور پروفسور شیمی در تحقیقات اسکریپس
داروهای اپیوئیدی – از جمله مورفین، کدئین، اکسی کدون و فنتانیل- با اتصال به گیرنده های مواد افیونی در مغز و نخاع عمل می کنند. در دوزهای کم می توانند به عنوان مسکن و آرام بخش عمل کنند. در دوزهای بالاتر، تنفس را کند می کنند و می توانند باعث مرگ شوند. در دهه های اخیر، استفاده بیش از حد و سوء استفاده از مواد افیونی افزایش یافته است و تنها در سال 2021 (CDC) بیش از 71000 مورد مرگ در ایالات متحده به دلیل مواد افیونی مصنوعی (CDC) از بین رفته است.
مصرف بیش از حد فنتانیل، پر مصرف ترین مواد افیونی، با نالوکسان (نارکان) قابل درمان است. نالوکسان با اتصال به گیرنده های مواد افیونی مغز عمل می کند، در نتیجه فنتانیل را از این گیرنده ها خارج می کند و اثر آن بر بدن را در این فرآیند مسدود می کند. اما کارفنتانیل قوی تر از فنتانیل به گیرنده ها می چسبد و در اطراف بدن می چسبد. نالوکسان در درمان مصرف بیش از حد کارفنتانیل موثر نیست، یا فقط به طور موقت کار می کند.
در گذشته، جاندا واکسن هایی را برای جداسازی مواد افیونی از گیرنده های آنها در بدن ساخته است. اخیراً، او فکر کرد که آیا راهی برای غیرفعال کردن کامل کارفنتانیل و مواد افیونی مصنوعی مرتبط وجود دارد یا خیر. او به ویژه به یک موجود شیمیایی که در ساختار کارفنتانیل به نام متیل استر تعبیه شده بود علاقه داشت. او می‌دانست که با ماشین‌آلات مناسب، این متیل استر می‌تواند به اسید تبدیل شود، که به نظر او می‌تواند خواص کارفنتانیل را به شدت تغییر دهد و بنابراین قادر به اتصال به گیرنده‌های مواد افیونی بدن نباشد. مولکول هایی که می توانند یک واکنش شیمیایی را تسریع کنند – مانند تبدیل متیل استر به اسید – کاتالیزور نامیده می شوند یا به عنوان کاتالیزور توصیف می شوند.
جاندا می‌گوید: «قبل از شروع طراحی یک درمان کاتالیزوری-بیولوژیک برای انجام این واکنش، باید مطمئن می‌شدیم که دارو واقعاً غیرفعال است و قادر به اتصال گیرنده‌ها بدون آن متیل استر نیست». “با ورود به این موضوع، هیچ کس نمی دانست که آیا این مورد است یا خیر.”
در کار جدید، جاندا و همکارانش نشان دادند که در واقع، شکل اسیدی کارفنتانیل در مقایسه با فرم متیل استر، حدود 40000 برابر کمتر در اتصال به گیرنده مواد افیونی قدرت دارد.
محققین با داشتن این دانش، یک حالت گذار از کارفنتانیل را به سمت تبدیل شیمیایی از متیل استر به اسید ایجاد کردند. آنها سپس کتابخانه‌های آنتی‌بادی‌هایی را برای یافتن آنتی‌بادی‌هایی که به این آنالوگ حالت گذار متصل می‌شد و به تثبیت آن کمک می‌کرد، غربال کردند. این نوع مولکول که آنتی بادی کاتالیزوری یا “ابزیم” نامیده می شود، به تحریک یک واکنش شیمیایی کمک می کند. علاوه بر این، هر چه یک آنتی بادی بهتر بتواند به حالت انتقال هیدرولیز استر کارفنتانیل متصل شود، بیشتر به تبدیل تمام مولکول های کارفنتانیل به اسید کمک می کند.
گروه جاندا یک آنتی بادی کاتالیزوری امیدوارکننده را مشخص کرد و نشان داد که می‌تواند کارفنتانیل را به شکل اسیدی تبدیل کند. علاوه بر این، درمان یک مدل افسردگی تنفسی موش با آنتی بادی کاتالیزوری، علائم مصرف بیش از حد کارفنتانیل را معکوس کرد و تنفس و ضربان قلب حیوانات را تقویت کرد.
جاندا می‌گوید: «این مهم بود که ما نه تنها بیوشیمی این آنتی‌بادی کاتالیزوری را نشان دادیم، بلکه می‌توانست ارزش ترجمه‌ای نیز داشته باشد». “این کاملاً برای آزمایش‌های بالینی آماده نیست، اما ما معتقدیم این اثبات مفهومی که نشان می‌دهد یک آنتی‌بادی کاتالیزوری که یک ماده مخدر مصنوعی را به یک ماده بی‌ضرر تجزیه می‌کند، نقطه شروع امیدوارکننده‌ای است و به تشویق سایر گروه‌های تحقیقاتی برای بررسی این خط تحقیقاتی کمک می‌کند. “
محققان همچنین در حال برنامه ریزی برای آزمایش این هستند که آیا آنزیم کاتالیزوری برای غیرفعال کردن سایر مواد افیونی قوی از جمله لوفنتانیل که کمی قوی تر از کارفنتانیل است و متیل استر مشابهی دارد، کار می کند یا خیر.
منبع:
موسسه تحقیقاتی اسکریپس
مرجع مجله:
لین، ام. و همکاران (2023). آنتی بادی کاتالیزوری، افسردگی تنفسی ناشی از کارفنتانیل را کاهش می دهد. فارماکولوژی و علوم ترجمه ACS. doi.org/10.1021/acsptsci.3c00031.