محققان عملکرد مواد افیونی طبیعی و درمانی را مقایسه می کنند

بدن انسان به طور طبیعی مواد شبه افیونی مانند اندورفین تولید می کند که مانع درک درد و افزایش احساس خوشبختی می شود. به طور مشابه، داروهای مخدر، از جمله مورفین یا فنتانیل، به طور گسترده برای کاهش درد شدید استفاده می شود. با این حال، استفاده از آنها با خطر بالای وابستگی و اعتیاد همراه است و سوء استفاده بیش از حد آنها باعث مرگ سالانه بیش از 350000 نفر در سراسر جهان می شود. محققان دانشگاه ژنو (UNIGE) عملکرد مواد افیونی طبیعی و درمانی را با هم مقایسه کردند. دومی برای فعال کردن گیرنده های مواد افیونی به داخل سلول ها نفوذ می کند، در حالی که مواد افیونی طبیعی قادر به ورود به سلول ها نیستند و فقط گیرنده های واقع در سطح سلول را فعال می کنند. بنابراین، مکان گیرنده‌های فعال می‌تواند توضیح دهد که چرا داروهای مخدر واکنش‌های فیزیولوژیکی بسیار متفاوتی را نسبت به آنهایی که توسط مواد افیونی طبیعی القا می‌شوند، ایجاد می‌کنند. نتایج، برای خواندن پیشرفت علم، می تواند به تولید داروهای ایمن تر و مؤثرتر کمک کند که بهتر از مواد افیونی طبیعی تقلید کنند.

مواد افیونی شامل گروه وسیعی از داروهای مسکن، بسیار قدرتمند اما با عوارض جانبی بالقوه شدید است. پاسخ ارگانیسم انسان به این داروها توسط گیرنده های مواد افیونی که به خانواده بزرگی از گیرنده های غشایی به نام GPCR تعلق دارند، کنترل می شود که در تمام سلول های ما وجود دارد و واسطه طیف وسیعی از عملکردهای فیزیولوژیکی، از بینایی و بویایی گرفته تا عملکرد مغز است. داروهای مخدر این گیرنده‌ها را در نورون‌ها فعال می‌کنند و در نتیجه سیگنال‌هایی را القا می‌کنند که مانع از احساس درد می‌شوند.

اما چرا اثرات مواد افیونی مختلف متفاوت است؟ و چرا آنها باعث ایجاد عوارض جانبی شدید می شوند؟ میریام استوبر، استادیار گروه فیزیولوژی سلولی و متابولیسم، خلاصه می‌کند: «ما قبلاً کشف کرده بودیم که برخی از مواد افیونی نه تنها با گیرنده‌های موجود در سطح سلول‌ها تعامل دارند، بلکه توانایی ورود به داخل سلول‌ها برای فعال کردن گیرنده‌های درون سلولی را نیز دارند. در دانشکده پزشکی UNIGE که این تحقیق را رهبری کرد. “آیا این تاثیری بر نحوه واکنش بدن به مواد افیونی طبیعی و درمانی دارد؟ این چیزی است که ما می‌خواستیم مشخص کنیم. علاوه بر این، از آنجایی که یک سوم داروهای موجود GPCR را هدف قرار می‌دهند، درک نقش دقیق گیرنده‌های داخل سلولی می‌تواند پیامدهای درمانی بسیار گسترده‌ای داشته باشد. “

محلی سازی برای تعریف یک پاسخ بسیار مهم است

محققان با بهره گیری از ابزارهای مولکولی جدیدی که توسعه دادند، عملکرد گیرنده های مواد افیونی را با وضوح فضایی بی سابقه مورد مطالعه قرار دادند. آرتور رادوکس و لوسی اوبرهاوزر، محققان آزمایشگاه میریام استوبر و اولین نویسندگان این مطالعه توضیح می‌دهند: «به‌جای مشاهده تغییراتی که در مقیاس کل سلول رخ می‌دهد، ما توانستیم جزئیات آنچه را که در مکان‌های مختلف داخل سلول‌ها اتفاق می‌افتد، توضیح دهیم. برای انجام این کار، ما حسگرهای زیستی ایجاد کردیم که به ما امکان می‌دهد در سلول‌های زنده تشخیص دهیم که آیا گیرنده‌های موجود در مکان‌های خاص درون یا روی سلول‌ها فعال هستند و می‌توانند پاسخی را آغاز کنند. با ترکیب این ابزارهای جدید با تجزیه و تحلیل بیان ژن و تنظیم پروتئین، دانشمندان توانستند نشان دهند که محل فعال شدن GPCR ها پاسخ تحریک شده توسط مواد افیونی و در نتیجه سیگنال های دخیل در تسکین درد را تغییر می دهد.

نقش کلیدی لیپیدهای غشایی

در مرحله دوم، محققان می خواستند مکانیسم های مسئول این پاسخ های مختلف را تعیین کنند. Miriam Stoeber توضیح می‌دهد: «ما به طور خاص بر روی لیپیدهای غشایی تمرکز کردیم، زیرا تحقیقات اخیر نشان داده است که آنها می‌توانند با پروتئین‌های سیگنال‌دهنده خاصی تعامل داشته باشند و واکنش‌های تحریک گیرنده‌ها را تغییر دهند.» و در واقع، انواع لیپیدهای احاطه کننده GPCR بر پاسخ هایی که انتقال می دهند تأثیر می گذارد. این نقش حیاتی لیپیدها همچنین ممکن است تغییرات در اثرات داروهای مخدر را توضیح دهد. میریام استوبر می‌افزاید: «امیدواریم اکنون کشف کنیم که آیا تغییرات در لیپیدهای غشایی که در بیماری‌های متابولیک، مانند دیابت رخ می‌دهد، می‌تواند بر اثربخشی و اثرات ناخواسته داروهای GPCR تأثیر بگذارد یا خیر».

این واقعیت که محلی سازی گیرنده ها باعث تغییر پاسخ های سلولی می شود می تواند تفاوت اثرات و عوارض جانبی ناشی از مواد افیونی طبیعی و درمانی را توضیح دهد.

برای تأیید این فرضیه، ما در حال برنامه‌ریزی آزمایش‌های in vivo با هدف نهایی طراحی درمان‌های هدفمند بهتر با کارایی بهتر و کاهش عوارض جانبی هستیم.»

میریام استوبر، استادیار، گروه فیزیولوژی و متابولیسم سلولی، دانشکده پزشکی UNIGE