مطالعه باید توسعه طیف جایگزینی از مهارکننده‌های ضد سل را تحریک کند

سل (TB) یکی از کشنده ترین بیماری های عفونی در سراسر جهان است که مانند سرماخوردگی در هوا پخش می شود. سل توسط این باکتری ایجاد می شود مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (Mtb) و مسئول تقریباً 1.6 میلیون مرگ در سال 2021 بود. Mtb معمولاً به ریه ها حمله می کند اما می تواند به هر قسمتی از بدن حمله کند. سویه های سل مقاوم به دارو در حال گسترش هستند و نگرانی بزرگی را ایجاد می کنند. کار جدید و مقاله‌ای توسط تیمی از دانشمندان دانشگاه‌های منچستر، کمبریج و هادرسفیلد با استفاده از رویکرد هدایت‌شده ساختار، همراه با خصوصیات بیوفیزیکی، مجموعه‌ای از ترکیبات را با فعالیت در برابر ایزوله‌های مقاوم به دارو از نظر بالینی به دست آورد. اینها از توسعه بیشتر گزینه های درمانی اضافی مورد نیاز علیه Mtb پشتیبانی می کنند.

در طول عفونت، باکتری سل می تواند از لیپیدها (کلسترول و اسیدهای چرب) از میزبان انسان استفاده کند تا به عنوان مواد مغذی برای حفظ و تقویت حالت عفونی عمل کند. مقاله این تیم که به تازگی در Chemistry Europe منتشر شده است، این پروژه مشترک و نتایج تحقیقات آنها را در مورد مجموعه ای از آنزیم های دخیل در گامی کلیدی در تجزیه کلسترول میزبان مورد استفاده توسط باکتری سل را تشریح می کند. به نام “کشف بر اساس ساختار مهارکننده‌های CYP125 و CYP142 از مایکوباکتریوم توبرکلوزیس،” (https://doi.org/10.1002/chem.202203868) ; کار آنها شامل توصیف آنزیم ها با استفاده از سینکروترون ملی بریتانیا، پرتوهای کریستالوگرافی ماکرومولکولی اشعه ایکس منبع نور الماس برای مشاهده ساختار آنها با جزئیات مولکولی است.

نویسنده مسئول، دکتر کرستی مک‌لین، استاد ارشد زیست‌شناسی سلولی/بیوشیمی در گروه علوم زیستی و جغرافیایی، دانشگاه هادرسفیلد، توضیح داد که این ساختارهای آنزیمی برای طراحی مولکول‌های بازدارنده استفاده می‌شوند که می‌توانند به آنزیم‌ها متصل شوند و از انجام کارشان جلوگیری کنند. برای عفونت سل مولکول های بازدارنده در ابتدا از غربالگری یک کتابخانه از ترکیبات شیمیایی کوچک به دست آمدند و سپس به تدریج ساخته و سنتز شدند و آنها را برای قرار دادن خاص در ساختار آنزیم طراحی کردند. این فرآیند به طور مکرر دانش ساختار پروتئین و سنتز شیمیایی را برای طراحی یک سری مهارکننده های بهتر ترکیب می کند. ترکیبات پیشرو در برابر سویه های بالینی فعال و مقاوم به دارو آزمایش شدند مایکوباکتریوم توبرکلوزیس و فعالیت ضد سل را نشان داد.

با استفاده از یک رویکرد هدایت‌شده ساختار، همراه با خصوصیات بیوفیزیکی، ترکیباتی با فعالیت سلولی محدوده میکرومولاری در برابر ایزوله‌های مقاوم به دارو از نظر بالینی مرتبط به دست آمد. اینها از توسعه بیشتر گزینه‌های درمانی اضافی مورد نیاز حمایت می‌کنند و مسیرهایی را برای بررسی نقش CYP125 و CYP142 در پاتوژنز Mtb فراهم می‌کنند. این مطالعه باید توسعه بیشتر طیف جایگزینی از مهارکننده‌های ضد سل را تحریک کند.”

دکتر کرستی مک‌لین، مدرس ارشد زیست‌شناسی سلولی/بیوشیمی در گروه علوم زیستی و جغرافیایی، دانشگاه هادرسفیلد

دیو هال، رهبر گروه علمی گروه کریستالوگرافی ماکرو مولکولی الماس نتیجه می گیرد. بسیاری از داده‌های پراش پرتو ایکس تیم با استفاده از ابزارهایی برای دسترسی از راه دور به خطوط پرتو و حالت‌های تغییر جدید جمع‌آوری و مدیریت شدند. کارکنان ما در خطوط پرتوهای مختلف ما از جمله I03، I04، I04-1 و I24 از نزدیک با گروه کار کردند. ما خوشحالیم که به انتقال این تحقیق مهم به مرحله بعدی کمک کرده ایم.”

با ظهور مقاومت دارویی گسترده، عوامل درمانی جدید به فوریت مورد نیاز است و تلاش‌های مداوم برای کشف دارو مورد نیاز است. لیپیدهای مشتق شده از میزبان مانند کلسترول از رشد Mtb حمایت می کنند و همچنین مشکوک به عملکرد در تعدیل ایمنی هستند که با تداوم و فرار سیستم ایمنی مرتبط است. آنزیم های Mtb سیتوکروم P450 (CYP) مراحل کلیدی در کاتابولیسم کلسترول را تسهیل می کنند و بنابراین اهداف بالقوه ای را برای مهار ارائه می دهند. نویسندگان مجموعه‌ای از ترکیبات مبتنی بر یک فارماکوفور اتیل 5-(پیریدین-4-یل)-1H-ایندول-2-کربوکسیلات را ارائه می‌کنند که به شدت به هر دو اکسیداز کلسترول Mtb CYP125 و CYP142 متصل می‌شوند.