محققان یک درمان سلولی میلوئیدی مبتنی بر کوله پشتی را برای بیماران ام اس توسعه دادند

مولتیپل اسکلروزیس (MS) یک بیماری خودایمنی ویرانگر است که پوشش محافظ میلین اطراف اعصاب را از بین می برد، ارتباط بین مغز و بدن را مختل می کند و باعث می شود توانایی حرکت و عملکرد بیماران به تدریج کاهش یابد. اطلس ام اس در سال 2020 گزارش داد که هر پنج دقیقه یک نفر در سراسر جهان به ام اس مبتلا می شود و به حدود 2.8 میلیون نفر اضافه می شود که در حال حاضر مجبور به زندگی با این بیماری هستند. نگران کننده است، از سال 2013، شیوع ام اس در سراسر جهان 30 درصد افزایش یافته است.

عامل کلیدی ام اس التهاب ناگهانی اعصاب ناشی از به اصطلاح سلول های میلوئیدی سیستم ایمنی “ذاتی” در مناطق آسیب پذیر مغز و نخاع است که با هم سیستم عصبی مرکزی (CNS) را تشکیل می دهند. این «ضایعات التهابی حاد» سپس سایر سلول‌های میلوئیدی و همچنین سلول‌های T و B خود واکنش‌دهنده را که به بازوی دوم سیستم ایمنی تعلق دارند و به عنوان «سیستم ایمنی تطبیقی» شناخته می‌شوند، جذب می‌کنند و مستقیماً به پوشش میلین حمله می‌کنند. در حالی که هیچ درمانی برای ام اس در دسترس نیست، درمان های موجود اصلاح کننده بیماری به شکل داروهای مولکولی کوچک و پروتئین یا مستقیماً سلول های ایمنی خود واکنشی را هدف قرار می دهند یا به طور گسترده التهاب را کاهش می دهند. با این حال، بسیاری از آن درمان‌ها عوارض جانبی شدیدی را در قسمت‌های مختلف بدن، از جمله خود سیستم ایمنی، ایجاد می‌کنند و در نتیجه خطرات سلامتی قابل‌توجهی را به همراه دارند.

در حال حاضر، یک تیم تحقیقاتی در موسسه Wyss برای مهندسی الهام گرفته از بیولوژی در دانشگاه هاروارد و دانشکده مهندسی و علوم کاربردی هاروارد جان A. Paulson (SEAS) یک سلول درمانی را به عنوان یک جایگزین قوی برای درمان‌های مولکول و پروتئین کوچک موجود توسعه داده‌اند که از میلوئید استفاده می‌کند. سلول ها، همان نوع سلول های ایمنی هستند که باعث التهاب عصبی محرک ام اس در بیماران می شوند.

برای تبدیل سلول‌های میلوئیدی بالقوه التهابی به سلول‌های درمانی، مونوسیت‌ها (نوعی از سلول‌های میلوئیدی) را از مغز استخوان موش‌های اهداکننده جدا کرده و کشت داده و میکروذرات ریز را به‌طور پایدار به سطوح سلول‌ها متصل کردند. این کوله‌پشتی‌ها مملو از مولکول‌های ضد التهابی هستند که تمایز سلول‌های حامل را به سلول‌های ضد التهابی هدایت می‌کنند. in vivo. هنگامی که مونوسیت های مملو از کوله پشتی به مدل موش ام اس تزریق شدند، توانستند بر پاسخ های ایمنی خاص ام اس تأثیر بگذارند و تا حدی فلج اندام عقبی را معکوس کنند و عملکرد حرکتی را بهبود بخشند. نتایج در منتشر شده است مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (PNAS).

درمان های فعلی ام اس به طور خاص سلول های میلوئیدی را هدف قرار نمی دهند. این سلول‌های بسیار پلاستیکی هستند که می‌توانند بین حالت‌های مختلف جابجا شوند و بنابراین کنترل آن‌ها سخت است. رویکرد کوله پشتی مبتنی بر مواد زیستی ما یک روش بسیار موثر برای نگه داشتن آنها در حالت ضد التهابی است. از بسیاری جهات ساده تر از سایر روش های سلول درمانی، سلول های میلوئیدی را می توان به راحتی از خون محیطی بیماران به دست آورد، با کوله پشتی در یک مرحله کشت کوتاه اصلاح کرد و دوباره به اهدا کننده اصلی تزریق کرد، جایی که آنها راه خود را به ضایعات التهابی پیدا می کنند و بر ام اس تأثیر می گذارند. پاسخ ایمنی خاص نه تنها به صورت موضعی، بلکه به طور گسترده تر.”

سمیر میتراگوتری، دکتری، نویسنده ارشد، عضو هیئت علمی، موسسه Wyss

میتراگوتری نیز هست هیلر استاد مهندسی زیستی و Hansjörg Wyss استاد مهندسی با الهام از بیولوژیکی در SEAS

بسیاری از سلول‌درمانی‌ها، مانند درمان‌های معروف با سلول‌های CAR-T، نیازمند بسیج سلول‌های ایمنی از بخش‌های بافتی خاص در بدن با دارو، اصلاح ژنتیکی و سپس تقویت در طول هفته‌ها در خارج از بدن هستند. سلول‌های میلوئیدی را می‌توان مستقیماً با استفاده از روش‌های تعیین‌شده بازیابی کرد و با کوله‌پشتی در عرض چند ساعت اصلاح کرد و این درمان را آسان‌تر ترجمه کرد. علاوه بر این، برخی از انواع سلول های میلوئیدی توانایی عبور از سد خونی مغزی را دارند که آنها را به ویژه برای درمان بیماری های CNS مناسب می کند.

چرخش جدید برای کوله پشتی سلولی

گروه میتراگوتری قبلاً دریافته بودند که وقتی کوله‌های دیسکی شکل کوچکی را به سلول‌های دودمان میلوئیدی متصل می‌کردند، به‌طور پایدار روی سطح سلول‌ها قرار می‌گرفتند، در حالی که بسیاری از سلول‌های دیگر به راحتی آنها را درونی و غیرفعال می‌کردند. افزودن مولکول‌های خاصی به کوله‌پشتی‌ها به تیم اجازه داد تا بر رفتار سلول‌ها کنترل داشته باشند. آنها از این یافته در سلول درمانی مبارزه با تومور متشکل از ماکروفاژهای مملو از کوله پشتی که نوع خاصی از سلول های میلوئیدی است، استفاده کردند. در مطالعه جدید خود، آنها بر روی مونوسیت‌ها تمرکز کردند که آنها نیز به دودمان تمایز میلوئیدی تعلق دارند و پیش‌ساز ماکروفاژها هستند. مونوسیت ها می توانند به طور موثری به مغز نفوذ کرده و سپس به ماکروفاژها که یکی از انواع سلول های التهابی غالب در ضایعات MS فعال هستند، تمایز پیدا کنند.

Neha Kapate، نویسنده اول، دانشجوی فارغ التحصیل که با Mitragotri کار می کند، می گوید: “به دلیل توانایی آنها در حمله به CNS، نفوذ به ضایعات التهابی و تمایز به ماکروفاژها، یک استراتژی کوله پشتی که اجازه کنترل تمایز مونوسیت ها را می دهد بسیار منطقی است.” ما تصمیم گرفتیم کوله‌پشتی‌هایی را انتخاب کنیم که حاوی اینترلوکین ۴ باشد [IL-4] و دگزامتازون، دو مولکول که بعداً متوجه شدیم که اثر ضد التهابی هم افزایی دارند.”

این تیم کوله پشتی های خود را به اندازه میکرومتر ساختند از طریق فرآیندی که به عنوان «پوشش چرخشی» سریالی شناخته می‌شود، که در آن لایه‌های نازکی از پلیمر PLGA و سایر مواد زیست سازگار و حاوی مولکول‌های ضد التهابی مانند لایه‌هایی از پیاز روی هم قرار می‌گیرند. در مرحله آخر، سطح بیرونی کوله پشتی با یک قطعه آنتی بادی تجهیز شد تا به مونوسیت ها بچسبد.

کوله پشتی های سلولی پا می گیرند

محققان برای آزمایش مونوسیت‌های مملو از کوله پشتی از نظر اثربخشی درمانی، مونوسیت‌هایی را از موش‌های اهداکننده سالم جدا کردند و در یک مرحله کشت سلولی کوتاه، کوله‌های پشتی را به آنها متصل کردند. سپس سلول‌های اصلاح‌شده را به مدل موش ام‌اس تزریق کردند که در میان محققان به عنوان مدل آنسفالومیلیت خودایمنی تجربی (EAE) شناخته می‌شود. هنگامی که ما مونوسیت های حامل کوله پشتی و به طور موازی مونوسیت های کنترل بدون تغییر را به موش های EAE با التهاب عصبی مداوم تزریق کردیم، مونوسیت های حامل کوله پشتی به طور موثرتری به ضایعات ملتهب CNS نفوذ کردند. آنها همچنین التهاب داخل ضایعات را کاهش دادند و MS موضعی و سیستمیک را تغییر دادند. کاپات گفت: پاسخ ایمنی مرتبط به یک نتیجه درمانی. مونوسیت‌های ضدالتهابی به‌دست‌آمده همچنین اثرات متقابلی را با سایر جمعیت‌های سلولی ایمنی، مانند سلول‌های کمکی T خاص که به پاسخ خود ایمنی تطبیقی ​​مرتبط هستند، برانگیخت.

علائم بیماری در موش‌های EAE تحت درمان با مونوسیت‌های مملو از کوله‌پشتی به‌طور قابل‌توجهی بهبود یافت و در پایان مطالعه، حیوانات فقط یک دم لنگی نشان دادند، در مقایسه با فلج کامل در اندام‌های عقبی حیوانات کنترل. این درمان همچنین بقای حیوانات را افزایش داد – همه موش هایی که مونوسیت های حامل کوله پشتی دریافت کردند تا پایان مطالعه زنده ماندند، در حالی که تعداد قابل توجهی از موش های کنترل مرده بودند. نکته مهم این است که میزان فواید درمانی که تیم مشاهده کردند با درمان‌های درمانی گزارش‌شده‌ای که در مطالعات دیگر با استفاده از همان مدل آزمایش شده‌اند برابری می‌کند. از آنجایی که مدل EAE عمدتاً شکل پیشرونده ام اس را تقلید می کند و نه فرم رایج تر «عودکننده- فروکش کننده»، که با آن بیماری در حدود 85 درصد از بیماران ام اس شروع می شود و در مراحل بعدی نیز می تواند پیشرونده شود، تیم قصد دارد همچنین رویکرد آنها را در مدل های ام اس عودکننده- فروکش کننده بررسی کنید. توانایی سرکوب التهاب در مراحل اولیه می تواند مزایای زیادی برای بیماران داشته باشد.

ویس گفت: توانایی این تیم برای تبدیل یک نوع بالقوه بیماری زا از سلول های ایمنی به یک نوع درمانی برای ام اس، که درمان آن بسیار سخت یا غیرممکن است، می تواند مسیر کاملا جدیدی را برای درمان بیماران مبتلا به انواع بیماری های عصبی باز کند. بنیانگذار دونالد اینگبر، دکترای دکتری، که او نیز هست جودا فولکمن استاد زیست شناسی عروقی در دانشکده پزشکی هاروارد و بیمارستان کودکان بوستون، و Hansjörg Wyss استاد مهندسی با الهام از زیست در SEAS