روش محاسباتی جدید مسیرهای تمایز سلولی در لوسمی میلوئید حاد را شناسایی می کند

محققان روش جدیدی را برای تمایز بین سلول‌های بنیادی سرطانی و سالم و سلول‌های پیش ساز از نمونه‌های بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML) ابداع کرده‌اند، بیماری ناشی از سلول‌های بنیادی بدخیم خون که از لحاظ تاریخی شناسایی آن دشوار بوده است. این یافته ها امروز در مجله منتشر شد سلول بنیادی سلولی، راه را برای توسعه تکنیک های جدید برای پیش بینی اینکه آیا بیماران به شیمی درمانی پاسخ می دهند هموار می کند.

AML نوعی سرطان است که با رشد سریع و تجمع گلبول های سفید غیرطبیعی مشخص می شود. تصور می شود زمانی که سلول های پیش ساز خون که به طور معمول به سایر انواع سلول های خونی تبدیل می شوند، به درستی بالغ نشوند و غیرطبیعی شوند، ایجاد می شود. در این فرآیند، سلول‌های بنیادی خون اهمیت ویژه‌ای دارند، زیرا سلول‌های پیش‌ساز را ایجاد می‌کنند و تصور می‌شود که نوع سلولی هستند که در آن جهش‌های لوسمی رخ می‌دهد. تصور می شود که سلول های بنیادی لوسمیک از شیمی درمانی جان سالم به در برده و باعث عود بیماری می شوند. میزان عود بالا یک مشکل بالینی عمده در AML و علت مکرر مرگ بیمار است.

درک اینکه چگونه سلول های بنیادی خون باعث ایجاد سلول های پیش ساز خون در زمینه AML می شوند برای بهبود درک ما از بیماری، توسعه ابزارهای تشخیصی و پیش آگهی بهتر و شناسایی اهداف و درمان های جدید درمانی بسیار مهم است. با این حال، این امر از نظر تاریخی دشوار بوده است، زیرا درجه تنوع بالایی بین بیماران و شباهت بین سلول های بنیادی سالم و بدخیم وجود دارد.

تلاش‌های قبلی برای درک اینکه چگونه سلول‌های بنیادی لوسمیک و سلول‌های پیش ساز در AML تمایز می‌یابند موفقیت متفاوتی داشته است زیرا بیان ژن در این بیماری بسیار ناهنجار است.

سرگی بنیتو، اولین نویسنده مقاله و کاندیدای دکترا در گروه تحقیقاتی دکتر لارس ولتن در مرکز تنظیم ژنومی (CRG)

نویسندگان تصمیم گرفتند تا با ایجاد CloneTracer، یک روش محاسباتی، با این چالش مقابله کنند.

محققان از تکنیکی به نام توالی یابی RNA تک سلولی استفاده کردند که بیان ژن ها را در هزاران سلول به طور همزمان اندازه گیری می کند. آنها سپس CloneTracer را روی داده‌ها اعمال کردند، که با وضوح کلونال عمل می‌کند، به این معنی که می‌تواند تکامل تومورها را با ردیابی اینکه چگونه سلول‌های منفرد جهش‌هایی را که ظاهر می‌شوند، ردیابی کند.

CloneTracer برای تجزیه و تحلیل داده‌های نمونه‌های مغز استخوان 19 بیمار مورد استفاده قرار گرفت و دو بخش سلول‌های بنیادی مجزا را نشان داد. یک خوشه عمدتاً سالم و غیرفعال از سلول‌های بنیادی، و بخش دیگری که بسیار فعال بود و عمدتاً از سلول‌های بنیادی لوسمیک تشکیل شده بود.

CloneTracer همچنین نشان داد که جهش‌ها، از جمله هفت ژن از ده ژن محرک AML که معمولاً جهش یافته‌اند، تنها به‌طور برجسته‌ای اثر خود را در سلول‌های پیش‌ساز اعمال می‌کنند. ویژگی های مشاهده شده (فنوتیپ) این سلول های پیش ساز با پاسخ درمانی بیماران همبستگی داشت.

این یافته‌ها پیامدهایی برای پیش‌آگهی و درمان AML دارند، زیرا سلول‌های پیش ساز که به مرحله بالغ‌تری تمایز یافته‌اند، بهتر به درمان پاسخ می‌دهند. زمانی که یک سلول لوسمیک شروع به تمایز به یک مولد می کند، دیوانه می شود و با آنچه که یک سلول پیش ساز سالم به نظر می رسد بسیار متفاوت می شود. با نگاه کردن به اجداد، می توانیم به طور منطقی پیش بینی کنیم که آیا شیمی درمانی خط اول موفقیت آمیز خواهد بود یا خیر. دکتر آن کاترین مرباخ، نویسنده اول مطالعه و پسادکتر در گروه پروفسور کارستن مولر-تیدو در بیمارستان دانشگاه هایدلبرگ، می‌گوید: «برای تأیید این موضوع در گروه‌های بزرگ‌تر و ایجاد سنجش‌های بالینی برای این نوع سلول‌ها تلاش می‌کنیم.

یکی از محدودیت های CloneTracer این است که توالی یابی RNA تک سلولی پرهزینه، زمان بر و غیرممکن برای استفاده در کلینیک است. درعوض، محققان برای پیش‌بینی پاسخ به شیمی‌درمانی با استفاده از FACS (مرتب‌سازی سلولی فعال شده با فلورسانس)، روش‌هایی را برای شناسایی سلول‌های پیش‌ساز برنامه‌ریزی می‌کنند، تکنیکی که معمولاً در تحقیقات سرطان خون استفاده می‌شود و در اکثر بخش‌های پزشکی هماتولوژی در سراسر جهان موجود است.

در حالی که پیش‌بینی پاسخ به شیمی‌درمانی مهم است، نویسندگان این مطالعه اذعان دارند که اگر درمان‌های هدفمند بخش سلول‌های بنیادی لوسمی واقعی را هدف قرار ندهند، تأثیر آن بر عود و بقای طولانی‌مدت محدود است. وضوح کلونال ارائه شده توسط CloneTracer به نویسندگان این امکان را می دهد که امضای بیان ژن این جمعیت سلولی حیاتی را که به خوبی به شیمی درمانی خط اول پاسخ نمی دهند، مشخص کنند. آنها هشدار می دهند که برای شناسایی اعتبار یافته های آنها قبل از اینکه منجر به بهبود درمان شود، به اندازه نمونه بزرگتر نیاز است.

این مطالعه یک همکاری مشترک بین مرکز تنظیم ژنومی در بارسلونا و گروه پزشکی در دانشگاه هایدلبرگ در آلمان است. بودجه آن توسط وزارت آموزش و تحقیقات فدرال آلمان، وزارت علوم، نوآوری و دانشگاه های اسپانیا، بنیاد تحقیقات آلمان، کمک به سرطان آلمان و مجموعه امرسون تامین شد.