مطالعه مکانیسم‌های پشت ریتم‌های شبانه‌روزی را روشن می‌کند

تحقیقات جدید یک تیم چند رشته ای به روشن کردن مکانیسم های پشت ریتم شبانه روزی کمک می کند و امید جدیدی را برای مقابله با جت لگ، بی خوابی و سایر اختلالات خواب ارائه می دهد.

محققان با استفاده از تکنیک‌های ابتکاری میکروسکوپ الکترونی کرایو، ساختار حسگر نوری ریتم شبانه‌روزی و هدف آن را در مگس‌های میوه (Drosophila melanogaster)، یکی از موجودات اصلی مورد استفاده برای مطالعه ریتم‌های شبانه‌روزی شناسایی کردند. تحقیق، “ساختار بدون زمان کریپتوکروم، مکانیسم های زمان بندی ساعت شبانه روزی را آشکار می کند” در 26 آوریل در طبیعت.

این تحقیق روی کریپتوکروم های مگس میوه، اجزای کلیدی ساعت شبانه روزی گیاهان و حیوانات، از جمله انسان، متمرکز بود. در مگس‌ها و سایر حشرات، کریپتوکروم‌ها که توسط نور آبی فعال می‌شوند، به عنوان حسگرهای نور اولیه برای تنظیم ریتم‌های شبانه‌روزی عمل می‌کنند. هدف نور سنسور کریپتوکروم، معروف به “Timeless” (TIM)، یک پروتئین بزرگ و پیچیده است که قبلاً قابل تصویربرداری نبود و بنابراین تعاملات آن با کریپتوکروم به خوبی درک نشده است.

ریتم های شبانه روزی از طریق آنچه اساساً حلقه های بازخورد ژنتیکی هستند کار می کنند. محققان دریافتند که پروتئین TIM به همراه شریک خود، پروتئین Period (PER) برای مهار ژن‌هایی که مسئول تولید خودشان هستند، با هم عمل می‌کنند. با تأخیر مناسب بین رویدادهای بیان ژن و سرکوب، نوسانی در سطح پروتئین ایجاد می شود.

برایان کرین، نویسنده ارشد، پروفسور جورج دبلیو و گریس ال. تاد و رئیس شیمی و زیست شناسی شیمی در کالج هنر، گفت: این نوسان نشان دهنده “تیک تاک ساعت است و به نظر می رسد که برای ریتم شبانه روزی نسبتاً منحصر به فرد است.” و علوم.

کرین گفت، نور آبی، شیمی و ساختار کوفاکتور فلاوین کریپتوکروم را تغییر می‌دهد، که به پروتئین اجازه می‌دهد به پروتئین TIM متصل شود و توانایی TIM برای سرکوب بیان ژن را مهار کند و در نتیجه نوسان را بازنشانی کند.

کرین گفت، بیشتر کار سخت این مطالعه به کشف چگونگی تولید مجموعه کریپتوکروم-TIM انجام شد تا بتوان آن را مورد مطالعه قرار داد، زیرا TIM یک پروتئین بزرگ و غیر قابل انعطاف است. برای دستیابی به نتایج خود، نویسنده اول Changfan Lin، MS ’17, Ph.D. ’21، پروتئین کریپتوکروم را برای بهبود پایداری مجموعه cryptochrome-TIM اصلاح کرد و از تکنیک‌های نوآورانه برای خالص‌سازی نمونه‌ها استفاده کرد و آنها را برای تصویربرداری با وضوح بالا مناسب ساخت.

لین، عضو فوق دکتری اتحادیه تحقیقات آتاکسی فردریش در مؤسسه فناوری کالیفرنیا، گفت: «این روش‌های جدید به ما امکان می‌دهد تصاویر دقیقی از ساختارهای پروتئین به‌دست آوریم و بینش‌های ارزشمندی در مورد عملکرد آنها به دست آوریم.» این تحقیق نه تنها درک ما را از ریتم شبانه‌روزی عمیق‌تر می‌کند. مقررات، اما همچنین فرصت‌های جدیدی را برای توسعه روش‌های درمانی با هدف قرار دادن فرآیندهای مرتبط باز می‌کند.”

یکی از نویسندگان شی فنگ، دانشجوی دکترا در زمینه بیوفیزیک، بسیاری از کار میکروسکوپ الکترونی کرایو را انجام داد. کریستینا سی. دیولیویرا، دانشجوی دکترا در رشته بیوشیمی و زیست شناسی مولکولی و سلولی نیز یکی از نویسندگان این مقاله بود.

یک نتیجه غیرمنتظره از این مطالعه چگونگی ترمیم آسیب DNA در سلول را روشن می کند. کریپتوکروم‌ها با خانواده‌ای از آنزیم‌ها مرتبط هستند که در ترمیم آسیب DNA به نام فوتولیازها نقش دارند. کرین گفت: این تحقیق “توضیح می دهد که چرا این خانواده از پروتئین ها با یکدیگر مرتبط هستند، حتی اگر آنها کارهای کاملاً متفاوتی انجام می دهند – آنها از یک تشخیص مولکولی در زمینه های مختلف استفاده می کنند.”

این مطالعه همچنین توضیحی برای تنوع ژنتیکی مگس ها ارائه می دهد که به آنها اجازه می دهد با عرض های جغرافیایی بالاتر سازگار شوند، جایی که روزها در زمستان کوتاه تر و خنک تر است. این مگس ها بیشتر یک نوع ژنتیکی خاص دارند که شامل تغییر در پروتئین TIM است و مشخص نیست که چرا این تنوع می تواند به آنها کمک کند. محققان دریافتند که به دلیل نحوه اتصال کریپتوکروم به TIM، این تنوع میل TIM را به کریپتوکروم کاهش می دهد. سپس برهمکنش بین پروتئین‌ها تعدیل می‌شود و توانایی نور برای تنظیم مجدد نوسان تغییر می‌کند، بنابراین ساعت شبانه‌روزی تغییر می‌کند و دوره خواب مگس را طولانی می‌کند که به آن کمک می‌کند در زمستان زنده بماند.

برخی از فعل و انفعالاتی که در اینجا در مگس میوه می بینیم را می توان بر روی پروتئین های انسانی ترسیم کرد. این مطالعه ممکن است به ما کمک کند تا تعاملات کلیدی بین مؤلفه‌هایی را که رفتار خواب افراد را تنظیم می‌کنند، درک کنیم، مانند اینکه چگونه تأخیرهای مهم در مکانیسم زمان‌بندی اولیه در سیستم ساخته می‌شوند.»

برایان کرین، نویسنده ارشد

به گفته لین، یکی دیگر از یافته‌های هیجان‌انگیز، کشف یک ناحیه ساختاری مهم در TIM به نام «شیار» بود که به توضیح نحوه ورود TIM به هسته سلول کمک می‌کند. مطالعات قبلی برخی از عوامل دخیل در این فرآیند را شناسایی کرده بودند، اما مکانیسم دقیق آن نامشخص بود. لین گفت: «تحقیق ما درک روشن تری از این پدیده ارائه کرد.