این مطالعه می تواند برای مهندسی انواع نوروتوکسین E بوتولینوم جدید مورد استفاده قرار گیرد

تیمی از محققان دانشگاه کالیفرنیا، ایروین، اولین ساختارهای کریستالی دامنه اتصال گیرنده نوروتوکسین بوتولینوم E (BoNT/E) را به همراه گیرنده های عصبی انسانی آن، گلیکوپروتئین 2A وزیکول سیناپسی (SV2A) کشف کردند. این ساختار و یافته‌های دیگر در مطالعه جدید می‌تواند برای مهندسی انواع BoNT/E جدید با ویژگی‌های اصلاح‌شده نسبت به ایزوفرم‌های مختلف SV2 برای پیشرفت‌های بالینی جدید استفاده شود.

منتشر شده در ارتباطات طبیعتاین مطالعه با عنوان “مبنای ساختاری برای تشخیص نوروتوکسین E بوتولینوم پروتئین وزیکول سیناپسی 2” یک ساختار سه بعدی جدید را نشان می دهد که نشان می دهد چگونه BoNT/E به طور همزمان هر دو بخش پروتئین خاص و N-گلیکان گیرنده میزبان خود SV2A را برای موثر تشخیص می دهد. اتصال و جذب عصبی این مکانیسم از نحوه BoNT/A متمایز است (مثلاً بوتاکس^®) یا BoNT/B (به عنوان مثال Myobloc^®) گیرنده های انسانی خود را می شناسند. علاوه بر این، یافته‌های این تیم نشان می‌دهد که BoNT/E چگونه می‌تواند تفاوت‌های ظریف را در توالی‌های اولیه سه ایزوفرم SV2 که نزدیک به هم مرتبط هستند را تشخیص دهد، که منجر به گزینش پذیری بالایی نسبت به SV2A و SV2B، اما نه SV2C، به عنوان گیرنده‌های آن می‌شود.

از آنجایی که هر دو BoNT/E و BoNT/A piggyback در SV2 انسان به عنوان گیرنده‌هایی برای نفوذ به نورون‌ها، قبلاً معتقد بودیم که آنها باید از تاکتیک‌های مشابهی استفاده کنند. با کمال تعجب، ساختار کریستالی جدید ما نشان می‌دهد که آنها در واقع از مکانیسم‌های مشخصی برای شناسایی SV2 برای ورود به سلول استفاده می‌کنند، که تا حدی می‌تواند پروفایل‌های دارویی و بالینی منحصربه‌فرد BoNT/E را توضیح دهد.

رونگشنگ جین، دکترا، استاد گروه فیزیولوژی و بیوفیزیک در دانشکده پزشکی UCI

“یافته‌های تیم ما همچنین بینش جدیدی در مورد اینکه BoNT/E چگونه SV2A و SV2B را به‌عنوان گیرنده SV2A و SV2B را به‌عنوان گیرنده تشخیص می‌دهد ارائه می‌کند، در حالی که BoNT/A می‌تواند از هر سه ایزوفرم SV2 استفاده کند. این نشان می‌دهد که BoNT/E و BoNT/A ممکن است زیرمجموعه‌های مختلفی را هدف قرار دهند. بافت‌ها و سلول‌های انسانی که مقادیر متفاوتی از SV2A، 2B و 2C را بیان می‌کنند، که ممکن است به خواص بیولوژیکی متفاوت آنها نیز کمک کند. ساختار سه بعدی جدید که در اینجا گزارش شده است می‌تواند به عنوان طرحی برای دانشمندان در این زمینه برای مهندسی انواع BoNT/E جدید عمل کند. جین گفت: با ویژگی های اصلاح شده ایزوفرم های مختلف SV2 برای پیشرفت های بالینی جدید.

BoNT/E، همراه با BoNT/A و BoNT/B، سه علت اصلی بوتولیسم انسانی هستند. با وجود این، BoNT/A و BoNT/B داروهای تایید شده برای استفاده های درمانی و زیبایی شناختی بی شماری از جمله بوتاکس هستند.^®، دیسپورت^®، Xeomin^®، جوو^®، داکسیفای^® و Myobloc^®. با توجه به مشخصات دارویی و بالینی منحصربه‌فرد، BoNT/E علاقه‌های درمانی رو به رشدی را به خود جلب کرده است و در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی برای نشانه‌هایی است که ممکن است از شروع سریع‌تر اثر BoNT/E و مدت زمان کوتاه‌تر سود ببرند.

در حال حاضر، بازار جهانی چند میلیارد دلاری BoNT تقریباً منحصراً توسط محصولات مبتنی بر BoNT/A تأمین می شود. علاوه بر گسترش به سمت درمان نشانه های جدید با استفاده از BoNT/A، نیازهای فوری برای توسعه محصولات BoNT جدید بر اساس سایر سروتیپ های سم و/یا مهندسی پروتئین برای گسترش چشم انداز درمانی وجود دارد. UC حق ثبت اختراع استفاده از اطلاعات ساختاری شرح داده شده در این مقاله و سایر یافته های منتشر نشده را برای مهندسی BoNT/E برای کاربردهای درمانی و آرایشی به ثبت رسانده است.

این تحقیق تا حدی توسط مؤسسه ملی بهداشت، وزارت آموزش و تحقیقات فدرال آلمان، صندوق باروز ولکام و وزارت انرژی ایالات متحده تأمین مالی شده است.