غربالگری در مقیاس گیگا قدرت هوش مصنوعی و کتابخانه های مجازی را آزاد می کند

در بررسی اخیر منتشر شده در مجله نیچر، محققان پیشرفت‌های اخیر در ابزارهای کشف لیگاند، پتانسیل آنها برای تغییر شکل فرآیند تحقیق و توسعه دارو و موانع پیش روی را بررسی کردند.

چندین سال است که از فناوری‌های رایانه‌ای برای تولید دارو استفاده می‌شود. در زمان‌های اخیر، داروسازی و دانشگاه شاهد تغییر به سمت استفاده از ابزارهای محاسباتی بوده‌اند. این انتقال با فراوانی داده‌ها در مورد ویژگی‌های لیگاند و اتصال به اهداف درمانی، ساختارهای پروتئینی سه‌بعدی (3D) و ظهور کتابخانه‌های مجازی درخواستی شامل میلیاردها مولکول کوچک دارو مانند تسهیل می‌شود. برای استفاده کامل از منابع، رویکردهای محاسباتی سریع برای غربالگری موثر و سریع در مقیاس گیگا مورد نیاز است.

در بررسی حاضر، محققان داده‌های موجود در مورد رویکردهای کامپیوتری در کشف و توسعه دارو (DDD) را بررسی کردند.

مطالعه: رویکردهای محاسباتی ساده‌سازی کشف دارو. اعتبار تصویر: angellodeco / Shutterstock

فناوری ادغام در مقیاس بسیار بزرگ (VLS) برای شناسایی بازدیدهای با درجه بالا

بانک اطلاعات پروتئین (PDB) شامل بیش از 200000 ساختار پروتئین است. تصویربرداری میکروسکوپی الکترونی با وضوح بالا و اشعه ایکس بیش از 90 درصد از خانواده های پروتئینی را پوشش می دهد و شکاف های باقی مانده با مدل سازی AlphaFold2 و/یا همسانی پر می شود. فضاهای شیمیایی مورد استفاده برای غربالگری و سنتز کاندیدهای دارویی بالقوه از 10 افزایش یافته است⁷ مولکول های خارج از قفسه تا 10*3.0¹⁰ مولکول‌هایی که بر حسب تقاضا از سال 2015 تا 2022 سنتز شدند، با پتانسیل گسترش تا بیش از 10¹⁵ ترکیبات.

در مقایسه با HTS (10⁵ به 10⁷) و کشف لیگاند مبتنی بر قطعه (FBLD، 10³ به 10⁵غربالگری کتابخانه های رمزگذاری شده با اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA) در مقیاس گیگا (1010) و VLS در مقیاس گیگا از کتابخانه های اولیه بسیار بزرگ تری استفاده می کنند (10).¹⁰ به 10¹⁵). نرخ ضربه (%) غربالگری HTS و DEL در مقیاس گیگا مشابه (0.01 تا 0.5)، برای FBLD (1.0 تا 5.0) بالاتر و برای VLS (10 تا 40) بالاتر است.^آ، جایی که آ نشان دهنده نسبت بازدیدهای تخمینی است که به صورت تجربی تأیید شده است).

میل ترکیبی برای ضربه های اولیه برای FBLD (قطعات کوچک با اندازه 100 تا 1000 میکرومولار)، ضعیف (1.0 t 10 میکرومولار) برای HTS، متوسط ​​برای غربالگری DEL (0.1 تا 10 میکرومولار) و سطح متوسط ​​تا بالا (0.010 تا 10 میکرومولار) برای VLS. علاوه بر بهینه‌سازی کمی مبتنی بر رابطه ساختار-فعالیت (QSAR) برای شناسایی سرنخ‌ها، HTS به سنتز سفارشی روابط ساختار-فعالیت نیاز دارد، FBLD نیاز به رشد یا ادغام قطعات، و غربالگری DEL نیاز به سنتز مجدد بازدیدهای بدون برچسب دارد.

VLS شامل بهینه سازی کمی روابط ساختار-فعالیت بر اساس ساختارهای کاتالوگ است و به یک دهم (0.0 تا 50) تعداد فرآیندهای سنتز سفارشی مورد نیاز برای غربالگری HTS، FBLD و DEL برای شناسایی سرنخ ها نیاز دارد. علاوه بر این، HTS و FBLD بازدیدهای جدیدی ایجاد نمی کنند. فرآیندهای HTS نیاز به پرش داربست یا تغییرات دارند و FBLD برای دستیابی به تازگی مالکیت معنوی (IP) به طرح‌های منطقی نیاز دارد. برعکس، بیشتر بازدیدهای VLS جدید هستند.

محدودیت های HTS شامل اندازه کتابخانه متوسط، حالت های ناشناخته صحافی، و تجهیزات گران قیمت است. محدودیت های FBLD شامل نیاز به تجهیزات گران قیمت برای تشدید مغناطیسی هسته ای (NMR)، تشدید پلاسمون سطحی (SPR) و تصویربرداری اشعه ایکس و همچنین بسیاری از مراحل بهینه سازی است. غربالگری DEL منجر به چندین مورد مثبت کاذب می شود و نیاز به سنتز مجدد ضربه دی اکسی ریبونوکلئیک اسید دارد. VLS به منابع محاسباتی نیاز دارد که با استفاده از VLS نوع ماژولار بیش از 1000 برابر کاهش یافته است.

الگوریتم های غربالگری مجازی بر اساس ساختارهای پروتئینی، لیگاندها یا هر دو هستند. الگوریتم های مبتنی بر پروتئین به ساختارهای با وضوح بالا نیاز دارند، در حالی که الگوریتم های مبتنی بر لیگاند به مجموعه داده های بزرگی برای فعالیت لیگاند نیاز دارند. غربالگری ترکیبی به داده‌های مربوط به فعالیت لیگاند و کمپلکس‌های سه بعدی پروتئین-لیگاند برای تولید اثر انگشت تعاملی سه‌بعدی و مدل‌های مبتنی بر هوش مصنوعی (AI) نیاز دارد.

انواع کتابخانه های شیمیایی و فناوری محاسباتی برای ساده کردن کشف داروها

شرکت‌های داروسازی داخلی تعداد زیادی از ترکیبات را بررسی می‌کنند، در حالی که مجموعه‌های فروشندگان امکان تحویل سریع (کمتر از 1 هفته) مولکول‌های موجود در انبار با داربست‌های منحصربه‌فرد از نوع شیمیایی را فراهم می‌کنند که می‌توان به راحتی جستجو کرد و با غربالگری با توان بالا (HTS) سازگار است. ). با این حال، هزینه مدیریت کتابخانه های دارویی فیزیکی، رشد آهسته آنها، و اندازه کوچک آنها، کاربرد آنها را محدود می کند.

فضاهای REAL و شیمیایی بر اساس تقاضا، سنتز موازی سریع مولکول‌های درخواستی را از بیش از 12000 بلوک ساختمانی که تحت واکنش‌های بیش از 180 قرار می‌گیرند، با نرخ موفقیت بیش از 80.0% و تحویل در عرض 2.0 تا 3.0 هفته را امکان‌پذیر می‌سازند. به عنوان مثال می توان به Galaxy by WuXi، Enamine REAL و CHEMriya توسط Otava اشاره کرد. شامل synthons اضافی (به عنوان مثال، با استفاده از الگوریتم V-SYNTHES) و داربست واکنش، تازگی بالا و رشد سریع چند جمله ای را برای توسعه دارویی مبتنی بر فضای شیمیایی مجازی امکان پذیر می کند.

الگوریتم V-SYNTHES را می توان برای غربالگری موثر بیش از 31 میلیارد ترکیب، از جمله >3.0 x10 استفاده کرد.¹⁰ ترکیبات از فضای واقعی و> 10¹⁵ ترکیبات حاصل از فضاهای شیمیایی منبسط شده، با برشمردن کامل مولکول هایی که به طور بهینه با جیب هدف منطبق هستند. فضاهای مولد (GDB-13،17،18، و GDBChEMBL) شامل تمام مولکول ها و فضاهای شیمیایی قابل تصور از نظر تئوری است. تنها معقول بودن نوع نظری، که بین 1023 تا 1060 مولکول دارو مانند پیش‌بینی شده است، چنین قلمروهایی را محدود می‌کند.

علیرغم ارائه پوشش وسیع فضاها، میزان موفقیت و مسیرهای واکنشی ترکیبات تولید شده مشخص نیست، که تخمین محاسباتی توانایی آنها را برای سنتز داروها تضمین می کند. در فضاهای مولد، نمودارهای اتمی برای تولید ساختارهای هیدروکربنی اشباع و اسکلت‌هایی که از مولکول‌های غیراشباع تشکیل شده‌اند، استفاده می‌شوند. اسکلت ها با جایگزینی هترواتم منبسط شده و به ترکیبات معنی دار تبدیل می شوند.

کشف دارو مبتنی بر محاسبات مبتنی بر فضاهای شیمیایی مجازی مبتنی بر تقاضا یا مولد به راحتی در دسترس است، و همچنین ابزارهای محاسباتی مبتنی بر ساختار و مبتنی بر هوش مصنوعی که فرآیند کشف دارو را ساده می‌کند. در مقایسه با جدول زمانی استاندارد کشف ژن به سرب 4 تا 6 ساله، فناوری محاسباتی می تواند نامزدهای دارویی بالقوه را در عرض 2.0 تا 12 ماه شناسایی کند.

استفاده از اتصال سریع، انعطاف‌پذیر، یادگیری عمیق یا رویکردهای امتیازدهی با ابزارهای پس پردازش با دقت بالاتر مبتنی بر مکانیک کوانتومی و اغتشاش انرژی آزاد (FEP) می‌تواند بازدیدهای با میل ترکیبی بالا را برای فضاهای شیمیایی در مقیاس گیگا افزایش دهد. علاوه بر این، گسترش سریع محاسبات ابری کم‌هزینه، تراشه‌های تخصصی و شتاب واحد پردازش گرافیکی (GPU) نیز به ابزارهای محاسباتی کمک می‌کنند.

بر اساس یافته‌های بررسی، به نظر می‌رسد اکوسیستم DDD برای کشف داروی سریع و مقرون‌به‌صرفه با استفاده از ابزارهای دقیق پیش‌بینی قدرت و سرنخ‌های قوی و انتخابی، از کامپیوتری به کامپیوتر محور تبدیل می‌شود. با این حال، برآوردهای محاسباتی نیاز به اعتبارسنجی با انجام دارند درونکشتگاهی و in vivo آزمایش در هر مرحله از خط لوله کشف دارو.