محققان مولکول های جدید الهام گرفته از زیستی را برای تقویت بازسازی استخوان توسعه می دهند

توانایی افراد برای بازسازی استخوان ها با افزایش سن کاهش می یابد و بیماری هایی مانند پوکی استخوان بیشتر کاهش می یابد. برای کمک به جمعیت سالخورده، محققان به دنبال درمان های جدیدی هستند که بازسازی استخوان را بهبود می بخشد. اکنون، یک تیم بین رشته‌ای از محققان مرکز بیوتکنولوژی (BIOTEC) و دانشکده پزشکی TU Dresden به همراه گروهی از مرکز بیومتریال Max Bergmann (MBC) مولکول‌های جدیدی را با الهام از زیستی توسعه دادند که بازسازی استخوان را در موش‌ها افزایش می‌دهد. نتایج در مجله Biomaterials منتشر شد.

با افزایش سن، توانایی آنها برای بازسازی استخوان کاهش می یابد. بهبودی شکستگی ها بیشتر طول می کشد و بیماری هایی مانند پوکی استخوان فقط به آن می افزایند. این یک چالش جدی بهداشتی برای جمعیت سالخورده و افزایش بار اجتماعی و اقتصادی برای جامعه است. برای کمک به مبارزه با این مشکل، محققان به دنبال روش‌های درمانی جدیدی هستند که می‌تواند بازسازی استخوان را بهبود بخشد.

تیمی از دانشمندان درسدن از مدل‌سازی و شبیه‌سازی رایانه‌ای برای طراحی مولکول‌های جدید الهام‌گرفته از زیستی برای تقویت بازسازی استخوان در موش‌ها استفاده کردند. مولکول های جدید را می توان در مواد زیستی گنجانده و به صورت موضعی برای نقص های استخوانی اعمال کرد. این مولکول های جدید بر پایه گلیکوزامینوگلیکان ها هستند که قندهای با زنجیره بلند مانند اسید هیالورونیک یا هپارین هستند.

یک راه حل شیرین برای یک کار قدیمی

به لطف کار گروه ما و کار سایر محققان، ما یک مسیر مولکولی مجزا را می شناسیم که تشکیل و ترمیم استخوان را تنظیم می کند. در واقع، ما می‌توانیم آن را به دو پروتئین محدود کنیم که با هم کار می‌کنند تا بازسازی استخوان را متوقف کنند، اسکلروستین و دیک‌کوپف-1. چالش بزرگ برای توسعه داروهایی که ترمیم استخوان را بهبود می بخشد، خاموش کردن کارآمد هر دوی این پروتئین ها است که به عنوان سیگنال ترمز عمل می کنند.

پروفسور لورنز هافباوئر

رویکرد میان رشته ای کلید این چالش بود. گروه بیوانفورماتیک ساختاری به سرپرستی پروفسور ماریا ترزا پیزابارو در مرکز بیوتکنولوژی (BIOTEC) TU Dresden و گروه بیومتریال عملکردی به سرپرستی دکتر ورا هینتزه در مرکز بیومواد ماکس برگمان (MBC)، موسسه علوم مواد TU درسدن دانش خود را با متخصص استخوان پروفسور لورنز هافباوئر در دانشکده پزشکی TU Dresden ترکیب کرد.

“برای چندین سال، ما از قدرت شبیه‌سازی‌های کامپیوتری برای بررسی نحوه تعامل پروتئین‌های تنظیم‌کننده تشکیل استخوان با گیرنده‌هایشان استفاده کرده‌ایم. همه اینها برای طراحی مولکول‌های جدیدی که می‌توانند به طور موثر با این فعل و انفعالات تداخل داشته باشند. ما در پشت سر هم بین کامپیوتر و نیمکت کار کردیم. پروفسور پیزابارو توضیح می دهد که طراحی مولکول های جدید و آزمایش آنها، بازگرداندن نتایج به مدل های مولکولی ما و یادگیری بیشتر در مورد خواص مولکولی مورد نیاز برای هدف ما.”

در نهایت، تیم آزمایشگاه استخوان لورنز هافباوئر از یک ماده زیستی بارگیری شده با مولکول‌های جدید بر روی نقص‌های استخوانی در موش‌ها برای آزمایش اثربخشی آنها استفاده کردند. این گروه دریافتند که مواد حاوی مولکول‌های جدید عملکرد بهتری نسبت به مواد زیستی استاندارد دارند و بهبود استخوان را تا 50 درصد افزایش می‌دهند که نشان‌دهنده پتانسیل آنها برای بهبود بازسازی استخوان است.

زنجیره ارزش افزوده: از کامپیوتر گرفته تا میز آزمایشگاه و عقب

تیم چند رشته‌ای از طراحی منطقی دارو برای ایجاد مولکول‌های جدید با خواص مناسب و حداقل عوارض جانبی استفاده کرد. با استفاده از روش‌های محاسباتی برای پیش‌بینی و اصلاح ویژگی‌های مولکول‌های طراحی‌شده، این تیم توانست مجموعه‌ای از نامزدها را با بیشترین پتانسیل برای خاموش کردن پروتئین‌هایی که بازسازی استخوان را مسدود می‌کنند، ایجاد کند.

تخصص گروه Pisabarro امکان تجزیه و تحلیل کامل ساختارهای سه بعدی (3D) دو پروتئینی که بازسازی استخوان را مسدود می کنند را فراهم کرد. با این کار، آنها توانستند تعامل خود را با گیرنده های خود به صورت سه بعدی مدل کنند و به اصطلاح نقاط داغ را شناسایی کنند، به عنوان مثال، ویژگی های فیزیکوشیمیایی و دینامیکی خاصی که برای وقوع تعامل بیولوژیکی ضروری است.

ما از مدل‌سازی مولکولی برای طراحی ساختارهای جدیدی استفاده کردیم که برهمکنش‌های گیرنده مرتبط با هر دو پروتئین را تقلید می‌کنند. ما می‌خواستیم این اتصال قوی‌تر از برهمکنش‌های طبیعی آنها باشد. به این ترتیب، مولکول‌های جدید ما به طور همزمان پروتئین‌ها را ربوده و به طور موثر آنها را خاموش می‌کنند تا پروتئین را خاموش کنند. پروفسور پیزابارو توضیح می دهد که بازسازی استخوان ادامه دارد.

دکتر هینتزه می‌گوید: «مولکول‌های طراحی‌شده توسط گروه پیزابارو توسط همکاران ما در دانشگاه آزاد برلین سنتز شدند و سپس از طریق تجزیه و تحلیل برهم‌کنش بیوفیزیکی، خواص اتصال پروتئینی آن‌ها مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. برای هر یک از مولکول‌ها، ما توانستیم قدرت اتصال با پروتئین‌ها و تداخل آنها با اتصال گیرنده طبیعی پروتئین‌ها را اندازه‌گیری کنیم. بنابراین، می‌توانیم به‌طور تجربی نشان دهیم که هر یک از مولکول‌های کوچک چقدر می‌توانند در خاموش کردن پروتئین‌های بازدارنده مؤثر باشند. ” سپس گروه هافباوئر ارتباط بیولوژیکی این مطالعات برهمکنش را در یک مدل کشت سلولی و بعداً در موش آزمایش کردند.

نتایج چنین آزمایش‌های تکراری دارایی ارزشمندی است که مدل‌های مولکولی فعلی گروه Pisabarro را بهبود می‌بخشد و می‌تواند برای هدایت توسعه مولکول‌های جدید و بهتر در آینده استفاده شود. چنین رویکردی همچنین تضمین می کند که تحقیقات حیوانی به حداقل رسیده و تنها در مرحله نهایی وارد پروژه می شود.

در راه توسعه دارو

یافته های این تیم نشان دهنده یک گام هیجان انگیز به جلو در توسعه بالینی است. مولکول‌های جدید طراحی شده به طور بالقوه می‌توانند برای خاموش کردن پروتئین‌هایی که بازسازی استخوان را مسدود می‌کنند و منجر به توسعه درمان‌های جدید و مؤثرتر برای شکستگی‌های استخوان و سایر شرایط مرتبط با استخوان می‌شوند، استفاده شوند.
این تیم به همکاری خود ادامه می دهد. پروفسور هافباوئر می گوید: “ما برای یک مطالعه پیش بالینی درخواست می کنیم تا مولکول ها و تقویت کننده های استخوانی مبتنی بر مواد زیستی را بیشتر توسعه دهد تا زمینه را برای مطالعات در انسان فراهم کند.”

ایجاد یک محیط بین رشته ای

این تحقیق توسط بنیاد تحقیقات آلمان (DFG) پشتیبانی شد. این گروه ها بخشی از کنسرسیوم تحقیقاتی Transregio 67 “مواد زیستی کاربردی برای کنترل فرآیندهای بهبودی در استخوان و بافت پوست – از ماده تا کلینیک) بودند (زیر پروژه های درسدن/لایپزیگ-TRR67 A3، A7، A8، B2 و Z3). طی بیش از 12 سال، این سه شریک با همکاری گروه‌های دیگر در آلمان برای ایجاد بینش‌های جدید در مکانیسم‌های مولکولی، و توسعه تکنیک‌ها و همچنین دانش لازم برای بهبود بازسازی تاخیری استخوان کار کرده‌اند.