داروی گیاهی روانگردان آفریقایی الهام بخش داروهای جدید برای درمان اعتیاد و افسردگی است

دانشمندان دو داروی نامزد جدید برای درمان بالقوه اعتیاد و افسردگی، با الگوبرداری از فارماکولوژی یک داروی گیاهی روانگردان سنتی آفریقایی به نام ایبوگائین، توسعه داده اند. در دوزهای بسیار کم، این ترکیبات جدید توانستند علائم هر دو بیماری را در موش‌ها کاهش دهند.

این یافته ها، در 2 می در سلولالهام گرفته از تاثیر ایبوگائین بر ناقل سروتونین (SERT) است که همچنین هدف داروهای ضد افسردگی SSRI مانند فلوکستین (پروزاک) است. تیمی از دانشمندان از دانشگاه‌های UCSF، ییل و دوک عملاً 200 میلیون ساختار مولکولی را برای یافتن ساختارهایی که SERT را به همان روش ایبوگائین مسدود می‌کنند، غربال کردند.

برخی افراد برای درمان اعتیاد به ایبوگائین سوگند یاد می کنند، اما داروی خیلی خوبی نیست. این عوارض جانبی بدی دارد و برای استفاده در ایالات متحده تایید نشده است.

برایان شویچ، دکترا، نویسنده ارشد و استاد دانشکده داروسازی UCSF

ده‌ها دانشمند از آزمایشگاه‌های شویچت، آلن باسبام، دکترا، و آشیش منگلیک، دکترای دکترا، (UCSF)؛ گری رودنیک، دکترا، (ییل)؛ و بیل وتسل، دکترا، (دوک) به نشان دادن وعده دنیای واقعی این مولکول‌های جدید، که در ابتدا با استفاده از روش‌های اتصال محاسباتی شویچت شناسایی شدند، کمک کردند.

اتصال شامل آزمایش سیستماتیک ساختارهای شیمیایی مجازی برای اتصال با پروتئین است و دانشمندان را قادر می سازد تا سرنخ های دارویی جدید را بدون نیاز به سنتز آنها در آزمایشگاه شناسایی کنند.

ایشا سینگ، PhD، یکی از اولین نویسندگان این مقاله گفت: «این نوع پروژه با تجسم نوع مولکول‌هایی که در یک پروتئین قرار می‌گیرند، اتصال به کتابخانه، بهینه‌سازی و سپس تکیه بر تیمی برای نشان دادن کار مولکول‌ها آغاز می‌شود.» مقاله ای که این کار را به عنوان پسادکتر در آزمایشگاه شویچ انجام داد. اکنون می دانیم که پتانسیل های درمانی استفاده نشده زیادی در هدف قرار دادن SERT وجود دارد.

ایبوگائین در ریشه های گیاه ایبوگا که بومی آفریقای مرکزی است یافت می شود و هزاران سال است که در آیین های شمنیستی مورد استفاده قرار می گیرد. در قرن 19 و 20، پزشکان در اروپا و ایالات متحده استفاده از آن را در درمان انواع بیماری ها آزمایش کردند، اما این دارو هرگز مورد استقبال گسترده قرار نگرفت و در نهایت در بسیاری از کشورها غیرقانونی شد.

شویچ توضیح داد که بخشی از مشکل این است که ایبوگائین با بسیاری از جنبه های زیست شناسی انسان تداخل دارد.

شویچ گفت: “ایبوگائین به hERG متصل می شود، که می تواند باعث آریتمی قلبی شود، و از نقطه نظر علمی، یک داروی “کثیف” است که به بسیاری از اهداف فراتر از SERT متصل می شود. “قبل از این آزمایش، ما حتی نمی دانستیم که آیا مزایای ایبوگائین از اتصال آن به SERT ناشی می شود یا خیر.”

شویچ، که از اتصال بر روی گیرنده های مغز برای شناسایی داروهایی برای درمان افسردگی و درد استفاده کرده است، پس از آن که رودنیک، کارشناس SERT در دانشگاه ییل، یک دوره استراحت را در آزمایشگاه خود گذراند، به SERT و ibogaine علاقه مند شد. سینگ این پروژه را در سال 2018 آغاز کرد، به این امید که سر و صدای ibogaine را به درک بهتری از SERT تبدیل کند.

این اولین آزمایش اتصال آزمایشگاه شویچ بر روی یک انتقال دهنده – پروتئینی است که مولکول ها را به داخل و خارج سلول ها – به جای گیرنده حرکت می دهد. یک دور اتصال، کتابخانه مجازی را از 200 میلیون به تنها 49 مولکول کاهش داد که 36 مورد از آنها قابل سنتز بود. آزمایشگاه رودنیک آنها را آزمایش کرد و دریافت که 13 SERT را مهار می کند.

این تیم سپس «پارتی‌های لنگرگاه» را با هدایت واقعیت مجازی برگزار کردند تا به سینگ در اولویت‌بندی پنج مولکول برای بهینه‌سازی کمک کنند. دو قوی‌ترین مهارکننده‌های SERT برای آزمایش‌های دقیق روی مدل‌های حیوانی اعتیاد، افسردگی و اضطراب با تیم‌های Basbaum و Wetsel به اشتراک گذاشته شدند.

“به یکباره، آنها ظاهر شدند – در آن زمان بود که این داروها بسیار قوی تر از پاروکستین به نظر می رسیدند. [Paxil]شویچ گفت.

Manglik، متخصص میکروسکوپ کریو الکترونی (cryo-EM)، تأیید کرد که یکی از این دو دارو، با نام ‘8090، در SERT در سطح اتمی مطابقت دارد به گونه‌ای که بسیار شبیه پیش‌بینی‌های محاسباتی سینگ و شویچت است. این داروها SERT را به روشی مشابه ایبوگائین مهار کردند، اما بر خلاف روانگردان، اثر آنها قوی و انتخابی بود، بدون تاثیر سرریزی بر روی پانل صدها گیرنده و ناقل دیگر.

باسبام گفت: “با این نوع قدرت، ما امیدواریم که پنجره درمانی بهتری بدون عوارض جانبی داشته باشیم.” کاهش تقریبا 200 برابری دوز می تواند تفاوت بزرگی برای بیماران ایجاد کند.

شویچ ساختار هر دو مولکول جدید را به سیگما آلدریچ، شرکت تولید کننده مواد شیمیایی، ارائه کرده است تا آنها را برای آزمایش های بیشتر توسط دانشمندان دیگر در دسترس قرار دهد، در حالی که او همچنان به دنبال مولکول های دقیق تر است.

با توجه به اینکه میلیون ها بیمار همچنان از افسردگی یا اعتیاد رنج می برند، درمان های آینده نگر جدیدی مورد نیاز است.

باسبام گفت: “این واقعاً راهی است که علم باید انجام شود.” ما گروهی را انتخاب کردیم که در زمینه‌های مختلف تخصص داشتند و به چیزی رسیدیم که واقعاً ممکن است تفاوت ایجاد کند.»