مدل‌های ارگانوئیدی بینش علمی جدیدی در مورد سرطان نادر کبد در دوران کودکی ارائه می‌کنند

دانشمندان مرکز انکولوژی کودکان پرنسس ماکسیما و موسسه هوبرشت در هلند، بینش های علمی جدیدی را در مورد ویژگی های سرطان فیبرولاملار (FLC)، نوع نادر سرطان کبد در دوران کودکی، فاش کرده اند. یافته های آنها که امروز در ارتباطات طبیعت، ممکن است به توسعه درمان های دارویی جدید در آینده کمک کند. اندام‌های کوچک و سیستم «قیچی مولکولی» CRISPR-Cas9 به محققان این امکان را داد که بیولوژی تومور و پیامدهای بیولوژیکی تغییرات مختلف DNA را بهتر درک کنند. همچنین منشا سلولی احتمالی یکی از انواع تومور FLC را کشف کرد.

کارسینوم فیبررولاملار (FLC) نوعی سرطان کبد است که بیشتر نوجوانان و جوانان را تحت تاثیر قرار می دهد. از هر 5 میلیون نفر در سال یک نفر را مبتلا می کند، کارسینوم فیبرولاملار را می توان مطمئناً نادر نامید. میزان بقا هنوز پایین است. به منظور تغییر این، اشکال جدیدی از درمان به شدت مورد نیاز است.

مدل‌های ارگانوئید انسانی جدید

دکتر Benedetta Artegiani، رهبر گروه تحقیقاتی در مرکز پرنسس ماکسیما برای انکولوژی کودکان، و دکتر. Delilah Hendriks، محقق در موسسه Hubrecht، با استفاده از فناوری‌های نوآورانه، یک مطالعه جدید در مورد سرطان فیبرولاملار را رهبری می‌کند. این به محققان اجازه داد تا پیامدهای بیولوژیکی مختلف جهش‌های مختلف موجود در FLC را بهتر درک کنند و زیست‌شناسی تومورها را مطالعه کنند. این اطلاعات جدید برای درک علت به وجود آمدن تومورها و شناسایی اهداف احتمالی برای درمان های بهتر برای این بیماری مورد نیاز است.

ما در تحقیقات خود از ارگانوئیدهای کبد انسان سالم، مینی کبدهای رشد یافته در آزمایشگاه استفاده کردیم. ما مجموعه‌ای از ارگانوئیدها را توسعه دادیم که همگی با تغییرات DNA متفاوت، جهش‌هایی که قبلاً با FLC مرتبط بودند. ما زمینه ژنتیکی ارگانوئیدها را با استفاده از تکنیک اصلاح DNA CRISPR-Cas9 تغییر دادیم که به عنوان یک قیچی مولکولی عمل می کند. به دلیل نادر بودن آن، بافت تومور زیادی برای تحقیق در دسترس نیست. به لطف این تکنیک ما توانستیم این نوع تومور را مطالعه کنیم.”

دکتر Benedetta Artegiani، رهبر گروه تحقیقاتی در مرکز پرنسس ماکسیما برای انکولوژی کودکان

جهش های ژنتیکی مختلف زمینه ساز درجات مختلف پرخاشگری هستند

آرتگیانی و هندریکس مدل‌های ارگانوئیدی کبد را با اصلاح پروتئین کیناز A (PKA) با استفاده از CRISPR-Cas9 ساختند. PKA یک پروتئین سیگنالینگ پیچیده است که می تواند پروتئین های دیگر را روشن یا خاموش کند. این «سوئیچ پروتئین» از واحدهای مختلفی تشکیل شده است که هر کدام توسط ژن متفاوتی کدگذاری شده اند. تغییر عملکرد واحدهای مختلف از طریق تغییرات ژنتیکی برای شروع FLC بسیار مهم به نظر می رسد.

ارگانوئیدها حاوی به اصطلاح ژن همجوشی جهش یافته بودند DNAJB1-PRKACA. این تغییر DNA اغلب در تومورهای FLC یافت می شود. هندریکس: «هنگام بازسازی این جهش در ارگانوئیدها، دیدیم که در واقع می‌تواند ویژگی‌های متعدد تومورهایی را که در بیماران مبتلا به FLC می‌بینیم منعکس کند. با این حال، این جهش منفرد باعث تأثیر نسبتاً ملایمی بر رفتار کلی سلولی و مولکولی سلول‌های کبدی شد.

وقتی آنها مجموعه دیگری از تغییرات DNA را معرفی کردند که در بیماران مبتلا به FLC نیز یافت شد، وضعیت کاملاً تغییر کرد. آرتگیانی: این پس‌زمینه دوم نه تنها حاوی جهش در یکی از ژن‌های PKA، PRKAR2A، بلکه در یک ژن اضافی به نام BAP1 است. در این مورد، ارگانوئیدها ویژگی های معمول یک سرطان تهاجمی را ارائه کردند. این نشان می دهد که زمینه های ژنتیکی مختلف FLC منجر به درجات مختلفی از تهاجمی تومور می شود. علاوه بر این، اثر تبدیل بسیار افزایش یافته ناشی از تغییرات DNA BAP1 و PRKAR2A به سلول ها اجازه می دهد تا با محیط های مختلف سازگار شوند. این احتمالاً رشد کنترل نشده سلول ها را در طول تشکیل تومور FLC توضیح می دهد.

محققان به این نتیجه رسیدند که اگرچه جهش در ژن های PKA بسیار مهم است، اما ممکن است برای توسعه FLC کافی نباشد. هندریکس: «این یافته‌ها امکان جستجوی عوامل دیگر را برای رخ دادن جهش‌های PKA در تومورهای FLC باز می‌کند. این می تواند به طور بالقوه برای درمان های احتمالی آینده برای این نوع سرطان دوران کودکی مورد استفاده قرار گیرد.

کشف سلول منشا در کارسینوم فیبرولاملار

برای اینکه بتوانیم درمان های جدیدی را توسعه دهیم، درک بیولوژی خود سرطان نیز ضروری است. یکی از اولین گام‌ها درک این است که سرطان از کدام نوع سلول منشأ می‌گیرد: سلول منشا. درک اهمیت گسل های ژنی خاص در شروع FLC و سلول اصلی می تواند برای درک چگونگی رفتار تومور در آینده بسیار مهم باشد.

با این حال، در طول مطالعه، این امر به ویژه برای FLC دشوار بود. آرتگیانی: «علت اصلی این است که این تومورها ویژگی‌های سلول‌های کبدی و سلول‌های مجرای، دو سلول مهم در کبد را دارند. ارگانوئیدهای ما نشان دادند که همکاری PRKAR2A و BAP1 یک سلول کبدی سالم اولیه را به یک سلول مجرای با افزایش ویژگی‌های سلول‌های بنیادی سرطانی تبدیل کرد. این تبدیل یک نوع سلولی به نوع دیگر را تمایز متمایز می نامند. این یک پدیده جالب خاص است که می تواند در تومورهای مختلف اتفاق بیفتد و شناسایی سلول منشا را به ویژه دشوار می کند. با این حال، با استفاده از مدل‌های خود، توانستیم سلول‌های کبدی را به عنوان سلول منشأ احتمالی کشف کنیم.

مراحل بعدی

در مجموع، این مطالعه درک FLC را تا حد زیادی بهبود می بخشد و راه را برای تحقیقات بیشتر در مورد چگونگی درمان بهتر این نوع سرطان نادر هموار می کند. بینش در مورد نقص های ژنتیکی می تواند به طور بالقوه منجر به درمان های جدیدی برای کودکان مبتلا به این بیماری شود. و درک اهمیت خطاهای ژنی خاص در شروع FLC می تواند در آینده به درک بهتر ناهمگونی تومور و پاسخ بین بیماران کمک کند.

این مطالعه توسط بنیاد سرطان فیبررولاملار (FCF) تامین مالی شد.