چگونه ACE2 پاسخ ماکروفاژها را در COVID-19 شکل می دهد

همه‌گیری بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) که در اثر شیوع سریع سندرم حاد تنفسی کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) ایجاد می‌شود، بیش از 6.92 میلیون نفر را در سراسر جهان قربانی کرده است.

مطالعه: ماکروفاژ ACE2 برای تکثیر SARS-CoV-2 و پاسخ‌های سیتوکین بعدی که آزادسازی ویریون را محدود می‌کند ضروری است. اعتبار تصویر: نجمی عارف / Shutterstock.com

زمینه

SARS-CoV-2 یک ویروس ریبونوکلئیک اسید (RNA) تک رشته ای، پوشش دار و با حس مثبت است که به خانواده Coronaviridae تعلق دارد. پروتئین SARS-CoV-2 spike (S) با اتصال به آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) و متعاقباً ترکیب غشاها، سلول های اپیتلیال میزبان را آلوده می کند. برخی از انواع SARS-CoV-2 مانند Omicron نیز سلول میزبان را از طریق مسیر اندوسیتی آلوده می کنند.

مکانیسم های زیربنایی چرخه تکثیر SARS-CoV-2 با استفاده از رده های سلولی مختلف اپیتلیال روشن شده است. با این حال، تفاوت های مکانیکی زمانی که SARS-CoV-2 سایر انواع سلول ها، مانند جمعیت ماکروفاژها را آلوده می کند، به خوبی شناخته نشده است.

مطالعات قبلی نشان داده‌اند که عفونت شدید SARS-CoV-2 ناشی از فقدان سیگنال‌دهی اولیه اینترفرون میزبان برای کنترل ویروس و پاسخ‌های پیش التهابی شدید متعاقب آن است که باعث آسیب بافتی می‌شود. به طور کلی، پس از اینکه SARS-CoV-2 سلول های اپیتلیال دستگاه تنفسی را آلوده کرد، سیتوکین های ضد ویروسی و پیش التهابی آزاد می شوند. در طول عفونت شدید، ماکروفاژها به عنوان منبع کلیدی سیتوکین های پیش التهابی شناسایی شده اند.

ماکروفاژها با ایمنی ذاتی مرتبط هستند که از مجاری تنفسی در هنگام عفونت ویروسی محافظت می کند. برخلاف سلول‌های اپیتلیال، ماکروفاژهای انسانی یک چرخه تکثیر سقط‌کننده را برای بسیاری از ویروس‌ها، مانند راینوویروس و ویروس‌های آنفلوانزای فصلی A نشان می‌دهند.

با این حال، ماکروفاژها از مرحله اولیه عفونت ویروسی، به ویژه ورود و سنتز RNA و پروتئین ویروسی جدید پشتیبانی می کنند. بنابراین، ماکروفاژها نه تنها انتشار ویروس را مهار می کنند، بلکه می توانند سلول های آلوده و ذرات ویروسی عفونی را حس کنند تا متعاقباً برنامه های ضد ویروسی و پیش التهابی ایجاد کنند.

بر اساس یافته های توالی یابی RNA تک سلولی (scRNA-seq)، RNA ویروسی در ماکروفاژها در بافت ریه و مایع برونکوآلوئولار لاواژ (BAL) بیماران COVID-19 شناسایی شده است. رنگ آمیزی ایمنی ریه های کالبدشکافی شده افراد مبتلا به COVID-19 وجود آنتی ژن های ویروسی مانند S و RNA پلیمراز وابسته به RNA (RdRp) را در ماکروفاژها نشان داد.

مطالعات زیادی مشخص نکرده اند که SARS-CoV-2 چگونه وارد ماکروفاژها می شود. علاوه بر این، مشخص نیست که آیا این ویروس در ماکروفاژها برای سنتز RNA و پروتئین ویروسی جدید تکثیر می شود یا خیر، که منجر به امکان تجمع ویریون جدید می شود.

در مورد مطالعه

یک جدید سیگنالینگ علمی مطالعه ارزیابی می کند که آیا بیان ماکروفاژ ACE2 حساسیت ماکروفاژها را در برابر ورود و تکثیر SARS-CoV-2 تنظیم می کند یا خیر. در این مطالعه، مجموعه داده‌های scRNA-seq ریه مرتبط با بیماران COVID-19 و افراد کنترل مجدداً مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.

محققان استرالیایی نوع سلولی را بررسی کردند که می‌تواند به طور موثر SARS-CoV-2 را حس کند و باعث آزادسازی واسطه‌های سیتوکین ضد ویروسی و التهابی شود. در اینجا، ACE2 به عنوان عامل اصلی تعیین کننده حساسیت ماکروفاژها به عفونت COVID-19 و تشخیص ویروس شناسایی شد.

یافته های مطالعه

از آنجایی که ماکروفاژهای مشتق از مونوسیت انسانی (HMDMs) ACE2 را بیان نمی کنند، این سلول ها به عنوان درونکشتگاهی مدل های ماکروفاژهای ACE2 منفی

اگرچه HMDM ها ویروس را فاگوسیتوز کردند، اما به دلیل فقدان ACE2 اجازه تکثیر ویروسی در فاز اولیه یا سنتز پروتئین را برای القای پاسخ های التهابی ندادند. با این وجود، ماکروفاژهای THP-1 که به صورت نابجا مهندسی شده بودند تا ACE2 را بیان کنند، از ورود SARS-CoV-2، تکثیر و انتشار ویریون جدید پشتیبانی کردند.

ماکروفاژهای بیان کننده THP-1 ACE2 توانستند RNA ویروسی جدید سنتز شده را حس کنند و بیان واسطه های پیش التهابی و ضد ویروسی را تحریک کنند که مانع از انتشار مداوم ویریون می شود. مطابق با قبلی درونکشتگاهی مطالعات، مطالعه حاضر نشان داد که SARS-CoV-2 در ماکروفاژهای BAL یا HMDM تکثیر نمی شود.

ویریون‌ها در فاگوزوم‌ها شناسایی شدند، که نشان می‌دهد ویریون‌های SARS-CoV-2 می‌توانند به سیستم فاگولیزوزوم ماکروفاژ حمله کنند. علی‌رغم این یافته، نویسندگان پیشنهاد کردند که SARS-CoV-2 وارد سیتوپلاسم HMDM نمی‌شود، زیرا پروتئین S در غیاب ACE2 دچار تغییرات ساختاری لازم برای همجوشی غشا نمی‌شود.

بیان ACE2 یا عفونت SARS-CoV-2 ماکروفاژهای BAL شناسایی نشد. با این حال، این مشاهدات عملکرد ماکروفاژهای BAL را در افراد با وضعیت‌های مختلف بیماری یا پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی منعکس نمی‌کند.

نتیجه گیری

یکی از محدودیت‌های کلیدی این مطالعه این است که فقط در مورد اینکه چگونه ماکروفاژهای مثبت ACE2 SARS-CoV-2 را از طریق بیان نابجای ACE2 در ماکروفاژهای THP-1 حس می‌کنند، بحث شد.

با این حال، شناسایی مسیرهای خاص ماکروفاژ که بیان و عملکرد ACE2 را تنظیم می‌کنند، ضروری است. این اطلاعات به آینده کمک خواهد کرد درونکشتگاهی مطالعاتی برای درک نحوه تعامل SARs-CoV-2 با ماکروفاژهایی که به طور درون زا ACE2 را بیان می کنند. چنین مطالعاتی همچنین بینش بیشتری در مورد چگونگی شناسایی و هدف قرار دادن ماکروفاژهای ACE2 مثبت ارائه می دهد.

مطالعه حاضر نشان می دهد که ماکروفاژهای ACE2 منفی از ورود SARS-CoV-2 و مراحل اولیه تکثیر پشتیبانی نمی کنند. ماکروفاژهای با بیان بیش از حد THP-1 ACE2 مستعد ابتلا به مراحل اولیه عفونت SARS-CoV-2 بودند. با این حال، این سلول ها تولید عوامل ضد ویروسی و پیش التهابی را القا کردند که سنتز ویریون های عفونی را مهار می کنند.