مطالعه نشان می دهد که چگونه سروتونین بر رفتار حیوانات در مقیاس کل مغز تأثیر می گذارد

از آنجایی که سروتونین یکی از مواد شیمیایی اولیه است که مغز از آن برای تأثیرگذاری بر خلق و خو و رفتار استفاده می کند، همچنین رایج ترین هدف داروهای روانپزشکی است. برای بهبود این داروها و اختراع داروهای بهتر، دانشمندان باید اطلاعات بیشتری در مورد چگونگی تأثیر این مولکول بر سلول‌ها و مدارهای مغز در سلامت و در بحبوحه بیماری بدانند. در یک مطالعه جدید، محققان موسسه Picower برای یادگیری و حافظه در MIT که بر روی یک مدل حیوانی ساده کار می‌کنند، گزارشی جامع از نحوه تأثیر سروتونین بر رفتار از مقیاس مولکول‌های فردی تا کل مغز حیوان ارائه می‌کنند.

چالش های عمده ای در توسعه منطقی داروهای روانپزشکی که سیستم سروتونرژیک را هدف قرار می دهند وجود داشته است. سیستم به شدت پیچیده است. انواع مختلفی از نورون‌های سروتونرژیک با برجستگی گسترده در سراسر مغز وجود دارد و سروتونین از طریق گیرنده‌های مختلف عمل می‌کند، که اغلب به صورت هماهنگ فعال می‌شوند تا نحوه عملکرد مدارهای عصبی را تغییر دهند.

استیو فلاول، دانشیار موسسه Picower و بخش مغز و علوم شناختی MIT و نویسنده ارشد این مطالعه

همین پیچیدگی‌هایی که دانشمندان در افراد با آن مواجه هستند، همگی در کرم نماتد وجود دارد سی الگانس، اما به درجه ای محدودتر که قابل مدیریت است. سی الگانس دارای تنها 302 نورون (به جای میلیاردها) و تنها 6 گیرنده سروتونین (به جای 14 گیرنده در افراد). علاوه بر این، همه سی الگانس نورون ها و اتصالات آنها ترسیم شده است و سلول های آن برای دستکاری ژنتیکی قابل دسترسی هستند. سرانجام، تیم Flavell فناوری‌های تصویربرداری را توسعه داده‌اند که آنها را قادر می‌سازد تا فعالیت‌های عصبی را در سراسر مغز کرم به طور همزمان ردیابی و نقشه‌برداری کنند. به همه این دلایل، آزمایشگاه توانست یک مطالعه جدید تولید کند که نشان می دهد چگونه فعالیت مولکولی گسترده سروتونین فعالیت و رفتار مغز را تغییر می دهد.

تیم تحقیقاتی در این مقاله نوشت: «این نتایج یک دید کلی از نحوه عملکرد سروتونین بر روی مجموعه متنوعی از گیرنده‌های توزیع شده در یک کانکتوم برای تعدیل فعالیت و رفتار در سراسر مغز ارائه می‌کند. سلول.

نویسندگان ارشد این مطالعه، اوگور داگ، پسادکتر مؤسسه Picower، دانش‌آموز فارغ‌التحصیل رشته مغز و علوم شناختی MIT، دی کانگ، و تکنسین تحقیقاتی سابق، ایجوما نوابودیک، که اکنون دانشجوی دکترای MD-PhD در دانشگاه ییل است، هستند.

کند کردن برای مزه کردن

فلاول نشان داد سلول در سال 2013 که سی الگانس از سروتونین برای کاهش سرعت زمانی که به یک تکه غذا می رسد استفاده می کند و منبع آن را در نورونی به نام NSM ردیابی می کند. در مطالعه جدید، این تیم از بسیاری از قابلیت‌های جدید خود که از آن زمان در MIT توسعه یافته‌اند برای بررسی جامع اثرات سروتونین استفاده کردند.

اول، آنها بر شناسایی نقش های عملکردی شش گیرنده سروتونین کرم متمرکز شدند. برای انجام این کار، آنها 64 سویه جهش یافته مختلف ایجاد کردند که ترکیبات مختلف از بین بردن گیرنده های مختلف را پوشش می دهد. به عنوان مثال، یک سویه فقط یک گیرنده را از بین می برد در حالی که سویه دیگر همه گیرنده ها را از دست می دهد و دیگری سه گیرنده را از دست می دهد. در هر یک از این کرم‌ها، این تیم ترشح سروتونین را از نورون NSM تحریک کرد تا رفتارهای کندکننده را تحریک کند. تجزیه و تحلیل همه داده‌های به‌دست‌آمده حداقل دو یافته کلیدی را نشان داد: یکی این بود که سه گیرنده در درجه اول باعث کاهش رفتار می‌شوند. مورد دوم این بود که سه گیرنده دیگر با گیرنده‌هایی که باعث کاهش سرعت می‌شوند «تعامل» کردند و نحوه عملکرد آنها را تعدیل کردند. فلاول گفت، این فعل و انفعالات پیچیده بین گیرنده های سروتونین در کنترل رفتار احتمالاً مستقیماً با داروهای روانپزشکی که این گیرنده ها را هدف قرار می دهند مرتبط است.

محققان همچنین بینش های مهم دیگری در مورد عملکرد سروتونین به دست آوردند. یکی این بود که گیرنده های مختلف به الگوهای مختلف ترشح سروتونین در حیوانات زنده پاسخ می دهند. به عنوان مثال، گیرنده SER-4 تنها به افزایش ناگهانی ترشح سروتونین توسط نورون NSM پاسخ می دهد. اما، گیرنده MOD-1 به تغییرات “تونیک” مداوم در ترشح سروتونین توسط NSM پاسخ داد. این نشان می دهد که گیرنده های سروتونین مختلف در زمان های مختلف در حیوان زنده درگیر هستند.

نقشه برداری در سطح مغز

با توجه به نقش گیرنده های سروتونین در کنترل سی الگانس تیم تحقیقاتی سپس از فناوری‌های تصویربرداری خود برای مشاهده نحوه عملکرد اثرات سروتونین در سطح مدار استفاده کردند. برای مثال، آن‌ها هر ژن گیرنده را در هر نورون در سراسر مغز به‌صورت فلورسنت برچسب‌گذاری کردند تا بتوانند تمام سلول‌های خاصی را که هر گیرنده را بیان می‌کنند، ببینند، و نقشه‌ای در سراسر مغز از جایی که گیرنده‌های سروتونین در آن قرار دارند ارائه می‌کنند. سی الگانس. تقریباً نیمی از نورون‌های کرم، گیرنده‌های سروتونین را بیان می‌کنند و برخی از نورون‌ها تا پنج نوع مختلف را بیان می‌کنند.

در نهایت، این تیم از توانایی خود برای ردیابی تمام فعالیت های نورون (بر اساس نوسانات کلسیم) و همه رفتارها استفاده کردند تا ببینند چگونه نورون سروتونرژیک NSM بر فعالیت سلول های دیگر تأثیر می گذارد، زیرا کرم ها آزادانه محیط اطراف خود را کاوش می کنند. حدود نیمی از نورون های مغز کرم با ترشح سروتونین تغییر فعالیت دادند. از آنجایی که آنها می‌دانستند دقیقاً از کدام نورون‌ها ضبط می‌کنند، تیم تحقیقاتی پرسید که آیا دانستن گیرنده‌های سروتونین هر سلول می‌تواند پیش‌بینی کند که چگونه به سروتونین پاسخ می‌دهند؟ در واقع، دانستن اینکه کدام گیرنده‌ها در هر نورون و نورون‌های ورودی آن بیان می‌شوند، قدرت پیش‌بینی قوی در مورد چگونگی تأثیر هر نورون توسط سروتونین می‌دهد.

ما تصویربرداری کلسیم در سراسر مغز را در حیواناتی که آزادانه در حال حرکت بودند با آگاهی از هویت سلولی در حین آزادسازی سروتونین انجام دادیم و برای اولین بار دیدی از چگونگی ارتباط آزادسازی سروتونین با تغییرات در فعالیت در انواع سلول های تعریف شده مغز حیوانات ارائه کردیم. “محققان نتیجه گرفتند.

فلاول خاطرنشان کرد که همه این یافته‌ها انواع پیچیدگی‌ها و فرصت‌های پیش روی توسعه‌دهندگان دارو را روشن می‌کنند. یافته های این مطالعه نشان می دهد که چگونه اثرات هدف قرار دادن یک گیرنده سروتونین می تواند به نحوه عملکرد گیرنده های دیگر یا انواع سلول هایی که آنها را بیان می کنند بستگی داشته باشد. به طور خاص، این مطالعه نشان می دهد که چگونه گیرنده های سروتونین به طور هماهنگ برای تغییر وضعیت های فعالیت مدارهای عصبی عمل می کنند.

علاوه بر فلاول، داگ، نوابودیک و کانگ، دیگر نویسندگان مقاله متیو گومز، جونگسو کیم، آدام آتاناس، اریک بوئنو، کاسی استرم، سارا پوگلیزه، زیو وانگ و اما تاولسون هستند.

سرمایه گذاران این مطالعه شامل مؤسسه ملی بهداشت، بنیاد ملی علوم، بنیاد مک نایت، بنیاد آلفرد پی اسلون، مؤسسه Picower و بنیاد JPB بودند.