سیستم سنجش کارآمد به تشخیص ژنتیکی سریع بیماری های میتوکندری کمک می کند

ژن ECHS1 کدگذاری برای enoyl-CoA هیدراتاز زنجیره کوتاه 1، یک آنزیم میتوکندریایی که در متابولیسم اسیدهای آمینه شاخه دار و اسیدهای چرب نقش دارد. جهش های نادر ارثی در ECHS1 منجر به کمبود ECHS1 میتوکندری می شود که منجر به اختلال در متابولیسم اسید آمینه ضروری والین و تجمع واسطه های والین می شود.

در حقیقت، ECHS1 یکی از شایع ترین ژن های عامل بیماری های میتوکندری است. این آنزیم های جهش یافته همچنین باعث ضایعات مغزی و تاخیر شدید در رشد روانی حرکتی کودک و افزایش سطح لاکتات خون می شوند. ECHS1 انواع مختلف در سطح جهانی گزارش شده است، و بسیاری از جهش های بیماری زا در سراسر جهان شناسایی شده اند ECHS1 ژن پیشرفت‌های اخیر در آزمایش‌های ژنتیکی، تشخیص موارد جدید متعدد را با ECHS1 انواع با این حال، آنها همچنین منجر به افزایش تعداد شده اند ECHS1 انواع با اهمیت ناشناخته (VUS)، که یک مانع بزرگ برای تشخیص ژنتیکی است. سنجش‌هایی که ترکیب‌های تکرارهای کوتاه پالیندرومیک خوشه‌ای به‌طور منظم (CRISPR)/Cas9 و توالی‌یابی ژنومی را ترکیب می‌کنند، معمولاً برای شناسایی استفاده می‌شوند. ECHS1 VUS در سرطان ها با این حال، نقش VUS در بیماری‌های نادر و مکانیسم‌های مولکولی زیربنای تشکیل این بیماری‌ها ECHS1 گونه ها به خوبی درک نشده اند.

اکنون تیمی از محققان به سرپرستی پروفسور یاسوشی اوکازاکی از مرکز تحقیقات بیماری‌های صعب‌العلاج در دانشگاه جونتندو در توکیو، ژاپن و متشکل از همکاران یوشیهیتو کیشیتا و آیومو سوگیورا، یک سیستم سنجش سریع و کارآمد برای اعتبار سنجی توسعه داده‌اند. ECHS1 انواع

یافته‌های آنها و پیامدهای بالقوه آنها در مطالعه جدیدی که در این مقاله منتشر شده است، توضیح داده شده است مجله ژنتیک پزشکی در 13 آوریل 2023. “تشخیص بیماری میتوکندری به لطف فناوری نسل بعدی توالی یابی هرگز آسان نبوده است. با این حال، فقط 40٪ موارد تشخیص داده می شوند و 30٪ VUS دارند که در آن ما نمی توانیم بیماری زایی را پیش بینی کنیم.” دکتر اوکازاکی در توضیح انگیزه خود از پیگیری این تحقیق می گوید. زمان برای یک سیستم اعتبارسنجی VUS با توان عملیاتی بالا فرا رسیده بود که به درستی حاشیه نویسی می کرد ECHS1 انواع به تشخیص ژنتیکی سریع بیماری های میتوکندری کمک کرده و منجر به درمان زودرس آنها می شود.

اولین گام در توسعه سنجش با توان بالا برای تأیید عملکرد VUS شامل فهرست نویسی بود ECHS1 انواع با بیان DNAهای مکمل مصنوعی (cDNA) حاوی VUS در ECHS1 سلول های حذفی این گروه به طور همزمان با استفاده از نمونه هایی از بیماران مبتلا به بیماری میتوکندری، تجزیه و تحلیل ژنتیکی را انجام دادند. در نهایت، آنها اثر بر بیان ژن را در موارد تایید شده با استفاده از توالی یابی RNA و تجزیه و تحلیل پروتئوم تایید کردند. این فرآیند اعتبار سنجی عملکردی VUS به شناسایی انواع جدیدی که باعث از دست دادن عملکرد ECHS1 می‌شوند کمک کرد.

دکتر اوکازاکی در مورد یافته های اصلی تیم بحث می کند، “علیرغم پیچیدگی آن، سنجش با توان بالای ما به سرعت VUS را مشخص کرد که به از دست دادن عملکرد در ECHS1 کمک کرد. مهمتر از همه، ما یک جایگزین جدید مترادف را شناسایی کردیم که باعث یک ناهنجاری اتصال می شود، و این سنجش یک پلت فرم قوی برای تفسیر این گونه ها فراهم می کند.” یکی دیگر از مزایای روش جدید، توانایی آن در آشکار کردن اثر VUS در حالت هتروزیگوت ترکیبی است – زمانی که هر یک از والدین یک آلل جهش یافته را اهدا می کنند، که هر دو دارای جهش های متفاوتی هستند. علاوه بر این، رویکرد جدیدی برای تفسیر انواع ارائه کرد.

این گروه همچنین زمانی که تجزیه و تحلیل تکمیلی “omics” آنها مواردی را که توسط این آزمایش تشخیص داده نشده بودند، جلب کرد. با ارائه یک معیار مطمئن شوید که آنها می توانند کیفیت زندگی بیماران مبتلا به بیماری میتوکندری را بهبود بخشند.

اما یافته های این مطالعه چه ارتباطی با تشخیص ژنتیکی آینده دارد؟

همراه با فاش شدن جدید ECHS1 در موارد، این سنجش اعتبار می‌تواند برای حمایت از تشخیص سریع ژنتیکی یا بیماری میتوکندریایی زودرس و دیررس، از این پزشکان برای ارزیابی عملکردی سایر ژن‌های مرتبط با بیماری‌های میتوکندری استفاده شود و درمان زودهنگام را برای بسیاری از بیماران به واقعیت تبدیل کند. “تأیید اعتبار VUS ژن های دیگر قابل تکرار است و در حال حاضر شروع شده است. تیم ما با موفقیت انواعی را در مجموعه زنجیره تنفسی میتوکندری I شناسایی کرده است.” دکتر اوکازاکی با غرور موجه نتیجه گیری می کند.