محققان نقشه‌ای چند مقیاسی از مجموعه‌های پروتئین در پاسخ آسیب DNA تولید می‌کنند

در حال نوشتن در شماره 22 مه 2023 از سیستم های سلولییک تیم مختلف از دانشمندان به رهبری محققان دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو، نقشه جدیدی را تولید کرده اند که سیستم بسیار پیچیده و بسیار تکامل یافته بدن انسان را برای رسیدگی و ترمیم آسیب DNA به تصویر می کشد. علت و پیامد بسیاری از بیماری ها

آسیب به DNA و خطاهای تکثیر ناشی از استرس و سایر عوامل، نقش عمده ای در بیماری ایفا می کنند و از علائم سرطان و سایر بیماری ها هستند. برای حفظ یکپارچگی ژنوم و حمایت از عملکرد طبیعی و سلامت، سلول ها شبکه پیچیده ای از نقاط بازرسی چرخه سلولی و ابزارهای ترمیم آسیب DNA را ایجاد کرده اند که در مجموع به عنوان پاسخ آسیب DNA یا DDR شناخته می شوند.

نقص در DDR با بیماری های متعددی از جمله سرطان و اختلالات عصبی ارثی ناشی از DNA ناپایدار، تکرارهای اشتباه، بازآرایی ها و جهش ها مرتبط است. برعکس، درک بهتر نحوه عملکرد DDR و اینکه چرا گاهی اوقات شکست می‌خورد، فرصت‌های درمانی جدیدی را برای درمان یا درمان همان بیماری‌ها فراهم می‌کند.

البته چالش فعلی این است که DDR یک سیستم بسیار پیچیده است که شامل صدها پروتئین مختلف است که به روش های مختلف برای رفع مشکلات مختلف جمع می شوند. شما نمی توانید مشکلی را با DDR حل کنید تا زمانی که نحوه عملکرد آن را درک نکنید.”

Trey Ideker، PhD، نویسنده ارشد، استاد دانشکده پزشکی UC San Diego و مرکز سرطان UC San Diego Moores

در مقاله جدید، ایدکر و همکارانش یک گام بزرگ رو به جلو در توضیح پیچیدگی‌ها و عملکردهای DDR برمی‌دارند و نقشه‌ای چند مقیاسی از مجموعه‌های پروتئین در DDR تهیه می‌کنند.

بر خلاف نقشه‌های قبلی، بر اساس ادبیات علمی منتشر شده که شامل یافته‌های متناقض بود یا تمایل دارد فقط بر مکانیسم‌های به خوبی مطالعه شده تمرکز کند، نقشه مرجع جدید از طیف‌سنجی جرمی خالص‌سازی میل ترکیبی و مجموعه گسترده‌ای از داده‌های چند omics برای ایجاد تصویر کامل‌تر استفاده می‌کند: یک تصویر سلسله مراتبی سازماندهی 605 پروتئین در 109 مجموعه که مکانیسم‌های ترمیم متعارف را به تصویر می‌کشد و پروتئین‌های مرتبط با DDR مرتبط با استرس، انتقال و عملکرد کروماتین در سلول‌ها را پیشنهاد می‌کند.

Multi-omics یک رویکرد جدید است که در آن مجموعه داده‌های گروه‌های مختلف omics در طول تجزیه و تحلیل ترکیب می‌شوند تا درک کامل‌تر و دقیق‌تری از کل سیستم‌ها و موجودات ایجاد کنند.

سلول شامل کلاس های مختلفی از فرآیندهای مولکولی است: ژنومیک، رونویسی، پروتئومیکس و غیره. هر یک از این فرآیندهای مولکولی “omics” شامل برهمکنش بین هزاران ژن، رونوشت یا پروتئین است. برای درک این پیچیدگی، دانشمندان تمایل به اتخاذ دیدگاه تقلیل گرایانه دارند و omics را یکی یکی بررسی می کنند.

در مقابل، زیست‌شناسی سیستم‌ها، فرآیندهای مولکولی را به‌طور همزمان و به‌طور کل‌نگر، با استفاده از یادگیری ماشین و ابزارهای دیگر در نظر می‌گیرد تا ارزیابی کند که فرآیندهای مولکولی مختلف تا چه حد بر هر تعامل معینی تأثیر می‌گذارند، و چگونه کل سیستم‌ها و شبکه‌ها کار می‌کنند. یادگیری ماشینی سیستم های کامپیوتری را توصیف می کند که قادر به یادگیری و سازگاری بدون پیروی از دستورالعمل های صریح هستند. این یک کاربرد هوش مصنوعی است.

آنتون، نویسنده اول، گفت: “صفحه نمایش های آزمایشی در مقیاس روزافزون، تعاملات بین ژن ها یا پروتئین ها را در سلول های انسانی، اغلب فراتر از آنچه در ادبیات توضیح داده شده است، ثبت می کنند. آنها در اصل، می توانند برای ایجاد نقشه های مبتنی بر داده از DDR استفاده شوند.” کراتز، دکترا، قبلاً یک دانشمند محقق در آزمایشگاه Ideker بود که اکنون در مؤسسه بیولوژی سیستم در توکیو، ژاپن کار می کند.

اما غربالگری چالش‌های خاص خود را دارد زیرا اشکال مختلف ممکن است فرآیندهای مولکولی را به‌صورت مجزا اندازه‌گیری کنند و برخی از فعل و انفعالات را که فقط تحت تنش‌ها یا شرایط خاص ظاهر می‌شوند، از دست بدهند. برای مقابله با این چالش‌ها، محققان شبکه‌های تعامل پروتئین-پروتئین جدید را با محوریت ۲۱ عامل کلیدی DDR با و بدون آسیب DNA اندازه‌گیری کردند. آنها یک رویکرد یادگیری ماشینی برای ترکیب داده های جدید با داده های موجود توسعه دادند و تجزیه و تحلیل آماری که نشان داد نتایج به طور قابل توجهی نقشه حاصل را نشان می دهد.

کراتز گفت: «از نظر من، دو چیز بسیار آشکار کننده بود. “اول، مقدار بسیار زیاد پروتئین‌های جدید در نقشه. حدود 50 درصد از پروتئین‌های موجود در نقشه به دنبال الگوی داده‌محور ما، در نقشه‌های تهیه‌شده توسط ادبیات در نظر گرفته شده در اینجا گنجانده نشده‌اند، و این یک رویکرد مبتنی بر داده را برای ساختن نقشه‌ها توجیه می‌کند. نقشه

دوم و مرتبط با آن، عضویت در DDR یک امر باینری نیست، بلکه در یک پیوستار صورت می‌گیرد (و ما این پیوستگی را کمیت می‌کنیم)، که به توابع استرس، انتقال و کروماتین گسترش می‌یابد.

محققان نرم‌افزار تعاملی ایجاد کرده‌اند که دانشمندان دیگر را قادر می‌سازد تا پروتئین‌ها و فعل و انفعالات DDR مورد علاقه خاص را بررسی کنند. کراتز گفت که دانشمندان همچنین می‌توانند از نقشه به‌عنوان جزئی در سیستم‌های یادگیری ماشینی مرئی استفاده کنند که به طور بالقوه می‌تواند سؤالات بزرگ‌تری را روشن کند، مانند اینکه چگونه DDR در انتقال از ژنوتیپ (ساختمان ژنتیکی یک ارگانیسم فردی) به فنوتیپ (ویژگی‌های یک فرد) مرتبط است. ناشی از برهمکنش ژنوتیپ آن با محیط است). برای مثال، چگونه قرار گرفتن در معرض دارو یا سم ممکن است DDR را تغییر دهد.

نویسندگان مشترک عبارتند از: Minkyu Kim، Maya Modak و Nevan J. Krogan، UC San Francisco. مارک کلی، فن ژنگ، کیچیرو اونو، یو کین، کریستوفر چوراس، جینگ چن، رودولف تی پیلیچ، جیسو پارک، ریچل کولیر، کیت لیکن و دکستر پرات، همه در UC San Diego. کریستوفر A. Koczor، Jianfeng Li، دانشگاه آلابامای جنوبی. رابرت دبلیو سوبول، دانشگاه براون.