دانشمندان ساختار و عملکرد یک انتقال دهنده درگیر در سرطان، ایمنی را مطالعه می کنند

دانشمندان بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود و مرکز پزشکی جنوب غربی دانشگاه تگزاس ساختار و عملکرد یک ناقل دخیل در سرطان و ایمنی را مطالعه کردند. آن‌ها شش ساختار انتقال‌دهنده را ضبط کردند، از جمله زمانی که به یک بازدارنده متصل شد، که بینش بی‌سابقه‌ای را در مورد نحوه کارکرد آن ارائه کرد. یافته ها، منتشر شده در سلول، پیامدهایی برای توسعه دارو دارند.

انتقال دهنده ها مواد را در سراسر غشای سلولی همراهی می کنند تا بتوانند وظایف خود را انجام دهند. اسفنگوزین-1-فسفات (S1P) یک مولکول سیگنالینگ مهم است که سیستم ایمنی، تشکیل رگ های خونی، عملکرد شنوایی و یکپارچگی غشای اپیتلیال و اندوتلیال را تنظیم می کند. از طریق مقاومت شیمیایی و متاستاز به پیشرفت و بقای سلول های سرطانی کمک می کند.

مولکول S1P در داخل سلول سنتز می شود، اما باید از غشای سلولی عبور کند تا وظایف سیگنال دهی خود را انجام دهد. Spinster homolog 2 (Spns2) یک انتقال دهنده S1P است. این پروتئین روی غشاء می نشیند و به سمت داخل سلول باز می شود، به S1P متصل می شود و سپس به سمت خارج سلول باز می شود تا S1P آزاد شود.

تحقیقات نشان داده است که تغییر فعالیت Spns2 می تواند اثرات درمانی در برابر سرطان، التهاب و بیماری های ایمنی داشته باشد. با این حال، مکانیسم انتقال Spns2 و نحوه مهار آن نامشخص بود.

امیدواریم اطلاعات ساختاری ما راه را برای توسعه مولکول‌های کوچک بهبود یافته و خاص‌تر با قدرت بالاتر در برابر Spns2 در آینده هموار کند. من فکر می کنم پتانسیل زیادی برای مهار انتقال دهنده Spns2 از نظر درمانی وجود دارد.”

چیا-هسوه لی، دکترا، نویسنده همکار، گروه زیست شناسی ساختاری سنت جود

ساختارهای Cryo-EM نحوه عملکرد انتقال دهنده را توضیح می دهند

محققان شش ساختار میکروسکوپ الکترونی کرایو (cryo-EM) Spns2 را به دست آوردند که شامل دو ساختار میانی (شکل) از نظر عملکردی است که حالت‌های رو به داخل (داخل سلول) و بیرون (خارج از سلول) را به هم مرتبط می‌کنند. یافته ها اساس ساختاری چرخه حمل و نقل S1P را نشان می دهد.

لی افزود: «من فکر می‌کنم این نتایج کاملاً رضایت‌بخش هستند، زیرا ثبت ترکیب‌های اصلی یک حمل‌کننده خاص نادر است». با مقایسه این ساختارهای مختلف، تصویر بسیار دقیقی از نحوه جذب مولکول سیگنال S1P توسط این انتقال دهنده داریم.

شهباز احمد، نویسنده اول، دکترا، گروه زیست شناسی ساختاری سنت جود، گفت: «ما از کرایو-EM برای ثبت ساختار این ناقل و کشف چگونگی حرکت S1P به خارج سلول ها استفاده کردیم. ما همچنین یک بازدارنده را مورد مطالعه قرار دادیم و داده‌های ساختاری را برای نحوه اتصال ناقل و مسدود کردن فعالیت آن ارائه کردیم.

محققان نحوه اتصال Spns2 به بازدارنده 16d را مطالعه کردند، یک مولکول کوچک خاص که اثرات خارج از هدف بسیار کمی از خود نشان داده است. محققان دریافتند که 16d با قفل کردن Spns2 در حالت رو به داخل، فعالیت حمل و نقل را متوقف می کند. این کار به توسعه بازدارنده های پیشرفته Spns2 کمک می کند.

لی گفت: “این بازدارنده در واقع پروتئین را به شکل درونی مسدود می کند. هنگامی که پروتئین مسدود می شود، نمی تواند از سمت داخل به بیرون تبدیل شود و نمی تواند مولکول سیگنال را از داخل به خارج سلول ها پرتاب کند.” علاوه بر این، بازدارنده از نظر فیزیکی اتصال مولکول سیگنال‌دهنده را مسدود می‌کند، زیرا هر دو به یک حفره متصل می‌شوند.

مولکول های سطح سلولی یک هدف جذاب برای توسعه دارو هستند. گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) نوعی پروتئین سطح سلولی هستند که هدف یک سوم تمام داروهای مورد تایید سازمان غذا و دارو است. به عنوان مولکول های سطح سلول، ناقل ها ممکن است پتانسیل مشابهی برای توسعه دارو داشته باشند. بنابراین، درک ساختار و عملکرد آنها پتانسیل ایجاد هجوم قابل توجهی برای بهبود درمان بیماری را دارد.

Xiaochun Li، دکترای بخش ژنتیک مولکولی و نویسنده همکار، گفت: “کار ما جزئیات اتمی چرخه انتقال S1P با واسطه Spns2 را نشان می دهد، که برای درک چگونگی گردش این اسفنگولیپید سیگنال دهنده در سیستم ایمنی بدن ما مهم است.” بیوفیزیک، مرکز پزشکی جنوب غربی دانشگاه تگزاس. این ساختارها همچنین به توسعه مهارکننده‌های قوی Spns2 کمک می‌کنند، که ممکن است در درمان سرطان و بیماری‌های خودایمنی نقش داشته باشد.

نویسندگان و تامین مالی

اولین نویسندگان دیگر این مطالعه هونگ ون چن، مرکز پزشکی جنوب غربی دانشگاه تگزاس، و هونگتو ژائو، سنت جود هستند. نویسندگان دیگر عبارتند از نادیا القوباشی ماینهارت، دانشگاه فنی برلین. جاه هون کیم و جفری مک دونالد، مرکز پزشکی جنوب غربی دانشگاه تگزاس؛ و یاکسین دای، سنت جود.

این مطالعه با کمک‌های مالی از مؤسسه ملی بهداشت (P01HL160487، 1P30DK127984، R01GM134343 و R01GM143282)، بنیاد Welch (I-1957)، Damon Runyon Cancer Research Foundation (DRR-53S) و بنیاد تحقیقات سرطان (DRR-53S) پشتیبانی شد. سازمان آگاهی سنت جود.