محققان فاش می کنند که چگونه یک نانوماشین از پاکسازی داخل سلول مراقبت می کند

برای جلوگیری از سرریز شدن سلول‌های بدن ما از زباله و حفظ سلامت آن‌ها، زباله‌های درون آن‌ها دائماً دفع می‌شوند.

این فرآیند پاکسازی اتوفاژی نامیده می شود. اکنون دانشمندان برای اولین بار نانوماشین پیچیده ای را در آزمایشگاه بازسازی کرده اند که این فرآیند را آغاز می کند – و عملکرد آن کاملاً متفاوت از سایر ماشین های سلولی است. بینش جدید محققان می تواند به گشایش رویکردهای جدید برای درمان سرطان، اختلالات ایمنی و بیماری های عصبی در آینده کمک کند و احتمالاً پیری را به تاخیر بیندازد.

آیا تا به حال تمیز کردن خانه یا تمیز کردن زیرزمین پر از آب را به تعویق انداخته اید؟ سلول های زنده نمی توانند این تعلل را در مورد پاکسازی عرشه ها تحمل کنند. کانال‌های زباله کوچک دائماً در آنجا فعال هستند تا پروتئین‌های فرسوده، اجزای سلولی معیوب یا اندامک‌های معیوب را جذب کنند. این مخازن زباله که اتوفاگوزوم نامیده می شود، اجزای دور ریخته شده را قبل از تجمع در سلول و ایجاد آسیب انتخاب می کند.

ضایعات سلولی سپس به ماشین بازیافت خود سلول یعنی لیزوزوم منتقل می شود و در آنجا هضم و بازیافت می شود. بنابراین، بلوک های ساختمانی برای اجزای سلولی جدید دوباره به سرعت در دسترس هستند. فرآیند اتوفاژی که به معنای واقعی کلمه خودخوری است، به سلول ها کمک می کند تا از استرس یا دوره های گرسنگی جان سالم به در ببرند.

اتوفاژی هدف مهم دیگری نیز دارد. ویروس‌ها و باکتری‌های بی‌ضرر را تولید می‌کند که با موفقیت سیستم ایمنی را دور زده و به پلاسمای سلولی می‌رسند. اگر فرآیند اتوفاژی معیوب، خیلی آهسته یا خیلی سریع باشد، عواقب آن کشنده است. بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی و سرطان می‌توانند ایجاد شوند یا اختلالاتی در سیستم ایمنی رخ دهد. به نظر می رسد فرآیندهای پیری نیز تسریع می کنند.

اتوفاژی یک فرآیند بسیار پیچیده است که شامل بسیاری از پروتئین ها و کمپلکس های پروتئینی مختلف است. ما بسیاری از آنها را می شناسیم، اما هنوز شکاف های اساسی در دانش ما وجود دارد. چگونه اجزای پروتئین با هم کار می کنند؟ روند اتوفاژی چگونه شروع و متوقف می شود؟ اتوفاگوزوم کی و کجا مونتاژ می شود؟ این چیزی است که ما می خواهیم کشف کنیم.»

الکس فاسن، رهبر گروه تحقیقاتی، موسسه ماکس پلانک برای علوم چند رشته ای در گوتینگن

نانوماشین در حال کار

تیم او اکنون برای اولین بار موفق شده است تمام پروتئین های دخیل در فرآیند اتوفاژی را در آزمایشگاه تولید کند و آنها را مستقیماً در هنگام جمع شدن اتوفاگوزوم ها مشاهده کند. این یک کار بزرگ برای کل گروه تحقیقاتی بود که چندین سال به طول انجامید، و برای آن آنها با تیم هایی به رهبری بیورن استورک از دانشگاه دوسلدورف و مایکل ماینکه، قبلا در مرکز پزشکی دانشگاه گوتینگن و اکنون در مرکز بیوشیمی دانشگاه هایدلبرگ همکاری کردند. فاسن به یاد می آورد: «چالش های زیادی وجود داشت. در مرحله اول، دانشمندان هر جزء پروتئینی را در آزمایشگاه تولید کردند. رویکرد استاندارد استفاده از باکتری هایی است که از نظر ژنتیکی برای تولید پروتئین مورد نظر در مقادیر زیاد برنامه ریزی مجدد شده اند. بیوشیمی دان گوتینگن می گوید: «اما تولید پروتئین با باکتری برای هیچ یک از پروتئین های ما کارساز نبود. در عوض، محققان به سلول‌های حشرات به عنوان کمک‌کننده‌های مولکولی روی آوردند – این پیشرفت.

در مرحله بعدی، تیم مجتمع‌های پروتئینی منفرد را گرد هم آورد. رهبر گروه می‌گوید: “کمپلکس‌ها خود به خود در یک ابرمجموعه پروتئینی، مجتمع شروع اتوفاژی، جمع می‌شوند. در واقع، اتوفاژی شامل یک نانوماشین سلولی پیچیده است – و کاملاً متفاوت از آنچه قبلاً تصور می‌شد کار می‌کند.”

برای ساخت اتوفاگوزوم، کمپلکس شروع اتوفاژی ابتدا اتصالی بین ساختار خاصی از سلول، شبکه آندوپلاسمی و اتوفاگوزومی که تشکیل می شود، ایجاد می کند. تحت استرس یا در زمان گرسنگی، مانند ورزش های استقامتی، این اتفاق در عرض چند دقیقه رخ می دهد. “از این نقطه به بعد، هیچ بازگشتی وجود ندارد:

آن نگوین، یکی از دو نویسنده اول این مطالعه، توضیح می‌دهد که زباله‌ها جمع‌آوری می‌شوند و زباله‌های سلولی را جمع‌آوری می‌کنند. فانسسکا لوگارینی، نویسنده اول، می‌افزاید: «از طریق محل تماس، مولکول‌های چربی مانند به نام لیپیدها به یک مرحله پیش‌ساز اتوفاگوزوم‌ها، جایی که آنها ترکیب می‌شوند.” اینها رشد می‌کنند و در این فرآیند، مواد سلولی را که باید دفع شود محصور می‌کنند – مینی ارگانل نهایی تشکیل می‌شود. در عرض 20 دقیقه پس از تشکیل، اتوفاگوزوم در حال تحویل خود است. از طریق ترکیب شدن با لیزوزوم به آن هدر می رود.

اوریگامی پروتئین برای “روشن” و “خاموش”

اما چه چیزی مونتاژ دستگاه اتوفاژی را شروع می کند، چه چیزی آن را شروع می کند و چه چیزی آن را متوقف می کند؟ محققان مانند سایر ماشین های مولکولی کلید “روشن” و “خاموش” مولکولی پیدا نکردند. در عوض، سوئیچ از رفتار بسیار غیرعادی پروتئین ها استفاده می کند: دگردیسی. مولکول‌های خاصی به نام‌های ATG13 و ATG101 توانایی تا شدن در ساختارهای سه‌بعدی مختلف را دارند و در نتیجه توانایی آن برای اتصال به پروتئین‌های موجود در دستگاه را تغییر می‌دهند. در زمان مناسب و در مکان مناسب.» فاسن با تشریح ویژگی‌های خاص نانوماشین می‌گوید.

دانشمندان امیدوارند که یافته‌های جدید توسعه داروهای آینده را که می‌توانند برای درمان بیماری‌هایی که مبتنی بر فرآیند اتوفاژی معیوب هستند، مورد استفاده قرار دهند، پیشرفت دهد.