پروتئین های معیوب درگیر در ER-phagy می توانند باعث بیماری های نورودژنراتیو شوند

سلول های ما توسط سیستمی از لوله ها و حفره های غشایی به نام شبکه آندوپلاسمی (ER) متقاطع می شوند. برای تولید مولکول های زیستی بسیار مهم است و به طور مداوم ساخته و تجزیه می شود. تخریب، که به عنوان ER-phagy شناخته می شود، توسط پروتئین ubiquitin که بسیاری از فرآیندهای سلول را کنترل می کند، ترویج می شود. اگر پروتئین های دخیل در ER-phagy معیوب باشند، بیماری های نورودژنراتیو ایجاد می شود. این توسط یک تیم تحقیقاتی بین المللی به رهبری دانشگاه گوته فرانکفورت (به عنوان بخشی از خوشه تحقیقاتی EMTHERA) و بیمارستان دانشگاه ینا کشف و در دو مقاله در مجله معروف Nature منتشر شده است.

مجموعه ای از پاکت ها، لوله ها و ساختارهای غشایی کیسه مانند از سلول های انسان، حیوانات، گیاهان و قارچ ها عبور می کند: شبکه آندوپلاسمی یا به اختصار ER. در ER، پروتئین ها ساخته می شوند، به ساختار سه بعدی خود تا می شوند و اصلاح می شوند، لیپیدها و هورمون ها تولید می شوند و غلظت کلسیم در سلول کنترل می شود. علاوه بر این، ER اساس سیستم حمل و نقل سلولی را تشکیل می دهد، پروتئین های تا شده اشتباه را برای دفع داخل سلولی تغذیه می کند و سمومی را که وارد سلول شده اند بی ضرر می کند.

با توجه به وظایف متعدد خود، ER به طور مداوم در حال بازسازی است. فرآیندی به نام ER-phagy (تقریباً “خود هضم ER”) مسئول تخریب ER است. درگیر گروهی از پروتئین های دریافت کننده سیگنال – گیرنده ها – هستند که مسئول انحنای غشای ER و بنابراین اشکال متعدد آن در سلول هستند. در ER-phagy، گیرنده‌ها در مکان‌های خاصی روی ER تجمع می‌یابند و انحنای غشاء را تا حدی افزایش می‌دهند که در نتیجه، بخشی از ER خفه می‌شود و توسط ساختارهای بازیافت سلولی (اتوفاگوزوم‌ها) به اجزای سازنده آن تجزیه می‌شود.

در آزمایش‌های کشت سلولی، مطالعات بیوشیمیایی و بیولوژیکی مولکولی و شبیه‌سازی‌های کامپیوتری، تیم علمی به سرپرستی پروفسور ایوان جیکیچ از دانشگاه گوته فرانکفورت ابتدا گیرنده انحنای غشایی FAM134B را آزمایش کردند و نشان دادند که یوبی‌کوئیتین تشکیل خوشه‌های پروتئین را در FAM134B ترویج و تثبیت می‌کند. غشای ER بنابراین، یوبیکوئیتین باعث ER-phagy می شود. جیکیچ توضیح می‌دهد: “یوبیکوئیتین باعث می‌شود که خوشه‌های FAM134B پایدارتر شوند و ER در این مکان‌ها بیشتر برآمده شود. انحنای قوی‌تر غشاء سپس منجر به تثبیت بیشتر خوشه‌ها می‌شود و علاوه بر این، پروتئین‌های انحنای غشایی اضافی را جذب می‌کند. بنابراین اثر یوبیکوئیتین خود تقویت کننده است.” محققان همچنین توانستند تشکیل خوشه را با استفاده از میکروسکوپ با وضوح فوق العاده بالا تشخیص دهند.

برای انجام این عملکرد، یوبیکوئیتین شکل بخشی از پروتئین FAM134B را تغییر می دهد. این یکی دیگر از جنبه‌های یوبیکوئیتین است که مجموعه‌ای از وظایف تقریباً باورنکردنی را انجام می‌دهد تا همه عملکردهای مختلف سلول را به کار ببندد.”

پروفسور ایوان جیکیچ، دانشگاه گوته فرانکفورت

اهمیت ER-phagy با بیماری های ناشی از پروتئین معیوب FAM134B نشان داده می شود. تیمی به سرپرستی پروفسور کریستین هوبنر از بیمارستان دانشگاهی ینا قبلاً جهش هایی را در ژن FAM134B شناسایی کرده بودند که باعث ایجاد یک نوروپاتی حسی و اتونومیک ارثی بسیار نادر (HSAN) می شود که در آن اعصاب حسی می میرند. در نتیجه، بیماران نمی توانند درد و دما را به درستی درک کنند، که می تواند منجر به استرس های نادرست یا صدمات نادیده گرفته شود و به زخم های مزمن تبدیل شود. در یک همکاری طولانی مدت بین بیمارستان دانشگاه ینا و دانشگاه گوته فرانکفورت FAM134B به عنوان اولین گیرنده برای ER-phagy شناسایی شد.

جهش در پروتئین انحنای غشایی دیگر به نام ARL6IP1 باعث اختلال عصبی مشابهی می شود که نقص های حسی را با سخت شدن عضلات (اسپاستیسیته) در پاها ترکیب می کند. تیم علمی به رهبری کریستین هوبنر و ایوان جیکیچ اکنون شناسایی کرده‌اند که ARL6IP1 متعلق به دستگاه ER-phagy نیز هست و همچنین در طول ER-phagy در همه جا وجود دارد.

کریستین هوبنر توضیح می‌دهد: «در موش‌هایی که پروتئین ARL6IP1 ندارند، می‌توانیم ببینیم که ER تقریباً با افزایش سن سلول‌ها منبسط می‌شود و تحلیل می‌رود. این منجر به تجمع پروتئین‌های تا شده اشتباه یا توده‌های پروتئینی می‌شود که دیگر در بدن دفع نمی‌شوند. سلول. در نتیجه، به ویژه سلول های عصبی که به سرعت سایر سلول های بدن تجدید نمی شوند، می میرند و باعث ایجاد علائم بالینی در بیماران مبتلا و موش های اصلاح شده ژنتیکی می شوند. ما از داده های خود فرض می کنیم که دو گیرنده انحنای غشاء FAM134B و ARL6IP1 در طول ER-phagy خوشه های مختلط را تشکیل می دهند و برای کنترل اندازه طبیعی و عملکرد ER به یکدیگر وابسته هستند. کارهای بیشتری برای شناخت کامل نقش ER-phagy در نورون ها و همچنین در سایر انواع سلول مورد نیاز است.

با این حال، در مجموع، تیم‌های تحقیقاتی گامی تعیین‌کننده در جهت درک ER-phagy برداشته‌اند، ژیکیچ متقاعد شده است: “ما اکنون بهتر می‌دانیم که چگونه سلول‌ها عملکردهای خود را کنترل می‌کنند و بنابراین چیزی را ایجاد می‌کنند که آن را هموستاز سلولی می‌نامیم. در زیست‌شناسی، این دانش بینش‌های شگفت‌انگیزی را در مورد دستاوردهای باورنکردنی سلول های ما، و برای پزشکی برای درک بیماری ها، تشخیص به موقع آنها و کمک به بیماران با توسعه درمان های جدید ضروری است.”