وضعیت سلامت انسان را می توان بر اساس سطوح متابولیت در گردش تعیین کرد. اگرچه درک ساختار ژنتیکی این متابولیت ها مهم است، اما تا به امروز، آنها به خوبی شناخته نشده اند. با توجه به این شکاف تحقیقاتی، اخیرا ارتباطات طبیعت مطالعه بر انجام آنالیز توالی یابی کل ژنوم متابولیت های انسانی در گردش در یک جمعیت چند قومی متمرکز شده است.
مطالعه: تجزیه و تحلیل توالی ژنوم کل متابولوم انسانی در جمعیت های چند قومیتی. اعتبار تصویر: CI Photos / Shutterstock
زمینه
متابولیت های در گردش ارثی هستند و نقش حیاتی در نتایج سلامت دارند. چندین اختلال ژنتیکی سطح متابولیت های خون و بافت را تنظیم نمی کند و منجر به بیماری های پیچیده مختلف می شود. اخیراً دانشمندان بر روی پروفایل متابولیت های انسانی برای ارزیابی پیامدهای بیماری تمرکز کرده اند.
اکثر مطالعات ژنتیکی مبتنی بر متابولوم انسانی بر اساس جمعیت های اروپایی است، با این حال، تنها تعداد کمی از جمعیت آفریقایی-آمریکایی و اسپانیایی را در نظر گرفته اند. مهم است که جمعیتی با تنوع قومیتی را در بر گیرد زیرا می تواند منجر به کشف ژنتیکی بیشتر مرتبط با بیماری های مختلف شود. حتی اگر بیشتر مطالعات بر روی کروموزوم‌های اتوزومی متمرکز شده‌اند، بررسی کروموزوم‌های X و همچنین درک بهتر ساختار ژنتیکی متابولیت‌ها حیاتی است.
درباره مطالعه
مطالعه حاضر توالی یابی کل ژنوم (WGS) را برای شناسایی جایگاه های ژنتیکی مرتبط با 1666 متابولیت در گردش در یک جمعیت چند قومی انجام داد. در مجموع 15660619 نوع رایج، کم بسامد و نادر متعلق به کروموزوم های اتوزومال و کروموزوم های X مرتبط با متابولیت های در گردش در حداکثر 11840 شرکت کننده مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.
شرکت کنندگان متعلق به قومیت آفریقایی-آمریکایی (AA)، آمریکایی اروپایی (EA) و اسپانیایی (HIS) بودند که در خطر آترواسکلروز در جوامع (ARIC)، مطالعه قلب فرامینگهام (FHS)، مطالعه سلامت جامعه اسپانیایی اسپانیایی شرکت کردند. لاتین‌ها (HCHS/SOL)، مطالعات چند قومیتی آترواسکلروز (MESA) و مطالعه سلامت قلب و عروق (CHS). همه شرکت‌کنندگان حدود 57 سال سن داشتند و 57 درصد از گروه‌ها زن بودند.
برای تجزیه و تحلیل تکرار، شرکت کنندگان مستقل از مطالعات جکسون Heart Study (JHS)، FHS، TwinsUK و ابتکار سلامت زنان (WHI) به دست آمدند که شامل AA و افراد با اصل و نسب اروپایی بودند. در مجموع 18085 نفر برای تجزیه و تحلیل تکرار استفاده شد.
یافته های مطالعه
با استفاده از WGS، در مجموع 75 پیوند منبع ژنتیکی متابولیت تکرار شده جدید شناسایی شد. در این میان، 22 انجمن توسط انواع غیر مترادف هدایت شدند. تجزیه و تحلیل نوع نادر ژن محور برای زیر مجموعه ای از متابولیت ها انجام شد و 126 جفت ژن متابولیت را شناسایی کرد. این یافته ارتباط بین 45 متابولیت و 105 ژن را نشان داد.
جهت اثر آلل مینور بر سطوح متابولیت و بیان ژن در افسانه نشان داده شده است. در پایین نمودار، به رنگ خاکستری روشن، نام متابولیت ها آمده است. در بالای نام متابولیت ها جفت ژن-بافت eQTL آمده است. اگر هم تأثیر آلل مینور بر سطوح متابولیت و هم بر بیان ژن بیش از 0 باشد، چنین ترکیبات eQTL نوع متابولیت-ژن با رنگ زرد علامت گذاری شده و به عنوان “هم جهت: مثبت” مشروح می شوند. اگر تأثیر آلل مینور بر سطوح متابولیت و بیان ژن کمتر از صفر باشد، چنین ترکیب‌های eQTL نوع متابولیت ژن با رنگ بنفش علامت‌گذاری شده و به‌عنوان «هم جهت: منفی» مشخص می‌شود. اگر اثر آلل مینور بر روی سطوح متابولیت کمتر از صفر و اثر آلل مینور بر بیان ژن بیش از صفر باشد، یا برعکس، چنین ترکیباتی از نوع متابولیت-eQTL با رنگ خاکستری مشخص شده و به عنوان “جهت مخالف” مشخص می شود. علاوه بر این، مخفف‌های زیر برای بافت‌ها استفاده شد: BPBG مغز پوتامن عقده‌های پایه، نیمکره مخچه مغز BCH، EBV-TL – سلول‌های لنفوسیت‌های EBV تبدیل شده‌اند.
تصادفی سازی مندلی در مجموع 13 متابولیت مرتبط با خطر 12 پیامد فنوتیپ، مانند دژنراسیون ماکولا و دیابت نوع 2 را نشان داد. علاوه بر این، 16 متابولیت به 29 جایگاه صفت کمی پروتئین (pQTLs) مرتبط شدند.
برخلاف تحقیقات قبلی، این مطالعه یک رویکرد معاصر را برای بررسی سطوح متابولیت هماهنگ بین پلتفرمی در نمونه‌های تلفیقی نشان داد. این رویکرد کارایی محاسباتی را بهبود بخشید. رویکرد جدید توانست صدها مکان متابولیت شناخته شده را بازتولید کند، تورم ژنومی را کنترل کند، و شناسایی ژن‌های جدید را از طریق آنالیزهای متفاوت نادر انجام دهد. علاوه بر این، مزایای تجزیه و تحلیل مشترک، به ویژه برای مجموعه داده های ژنومی بزرگ، در این مطالعه برجسته شد.
نویسندگان ادعا می‌کنند که این تحقیق اولین موردی است که یک انجمن ژنتیکی متابولیت را با استفاده از جمعیت‌های چند قومی ایجاد می‌کند. در اینجا، بینش های اضافی مرتبط با مسیرهای بیولوژیکی ارائه شد، که با بررسی اثرات متقابل بین متابولیت ها و پروتئین ها کشف شد.
حتی اگر تجزیه و تحلیل نمونه تلفیقی از نظر محاسباتی کارآمد باشد، آزمایش مجموعه متغیر می تواند برای تجزیه و تحلیل کل ژنوم فشرده و پرهزینه باشد. در مطالعه حاضر، آنالیز واریانت نادر ژن محور در ابتدا در بین 230 متابولیت انجام شد که نشان دهنده انواع رایج قابل توجهی بود. این متابولیت ها وراثت پذیری نسبتاً بالایی از خود نشان دادند که برای مطالعه تأثیر انواع نادر بر این متابولیت ها مورد بهره برداری قرار گرفت.
برای تعیین مکانیسم‌های ممکن مرتبط با یافته‌های جدید تکراری، از رویکردهای تحلیلی همه‌کاره، مانند کولوکالیزاسیون و تحلیل مسیر استفاده شد. در مجموع 18 جایگاه منحصر به فرد با استفاده از تجزیه و تحلیل colocalization شناسایی شد. این تجزیه و تحلیل منجر به تشخیص نوع تکرار شده جدید با eQTL برای 26 ژن منحصر به فرد در بافت های بیان ژنوتیپ-بافت (GTEx) شد که نشان دهنده ژن های قابل قبول بیولوژیکی است. به عنوان مثال، سایت اسپلایس اینترونیک SLC22A1 مشخص شد که این نوع با افزایش سطح متابولیت متابولیسم لیزین گلوتاریل کارنیتین (C5) مرتبط است. به طور مشابه، اینترونیک تکرار شده است ELL واریانت rs8109573 با کاهش بیان ISYNA1 در تخمدان ها کلوکالیزه می شود.
در زمینه مسیرهای بیولوژیکی، عملکرد آسیل کارنیتین ها در رابطه با انعقاد مشاهده شد. این اولین شواهد ژنتیکی است که متابولیت ها را با انعقاد خون مرتبط می کند. آنالیزهای MR به شناسایی ارتباط دو جهته بین پروتئین ها و متابولیت ها کمک کردند.
نتیجه گیری
مطالعه حاضر امکان انجام تحلیل تلفیقی کارآمد محاسباتی را با استفاده از WGS و داده‌های متابولومیک نشان داد. این رویکرد می تواند در پروژه های آینده نیز مورد استفاده قرار گیرد. شایان ذکر است، معماری ژنتیکی متابولیت‌های در گردش در یک جمعیت چند قومیتی بر اساس حاشیه‌نویسی عملکردی جامع و انواع رایج و نادر تعیین شد. علاوه بر این، روابط علی بین ژن‌ها، فنوتیپ‌های مختلف، متابولیت‌ها و سطوح پروتئین پلاسما مشخص شد.