“توالی یابی عمیق” ژنوم از تشخیص و درمان ناهنجاری های عروقی خبر می دهد.

محققان بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) اخیراً کشف کرده‌اند که «توالی‌یابی عمیق» ژنوم در نمونه‌های بافتی و DNA عاری از سلول بیماران مبتلا به ناهنجاری‌های عروقی بالقوه تهدیدکننده زندگی، چندین گونه ژنتیکی مرتبط با بیماری را ثبت کرده است که با آن‌ها ثبت نشده است. روش های متداول تعیین توالی ژنتیکی بیش از 60 درصد از بیماران پس از قرار گرفتن در درمان های هدفمند مربوط به این گونه های ژنتیکی تازه یافت شده، بهبودی در وضعیت خود مشاهده کردند. این یافته ها امروز در مجله منتشر شد طب طبیعت.

ناهنجاری های عروقی شرایط مختلفی را توصیف می کند که بر وریدها، شریان ها و سیستم لنفاوی تأثیر می گذارد که می تواند به عنوان تومورهای عروقی (خوش خیم یا بدخیم) یا ناهنجاری های عروقی طبقه بندی شود. در حالی که برخی از ناهنجاری های عروقی به طور طبیعی با گذشت زمان برطرف می شوند، برخی دیگر می توانند باعث بدشکلی های قابل مشاهده شوند، عملکردهای حیاتی اندام مانند بلع یا تنفس را مختل کنند یا باعث درد شدید شوند. برخی از ناهنجاری های عروقی حتی می توانند تهدید کننده زندگی باشند.

در یک مطالعه قبلی نیز منتشر شده در طب طبیعت، محققان CHOP اولین کسانی بودند که یک نوع ژنتیکی را کشف کردند که مسئول یک ناهنجاری عروقی بود که بر سیستم لنفاوی تأثیر می گذاشت، که به تیم بالینی اجازه داد تا یک داروی موجود را برای درمان یک بیمار که ظرفیت تنفس او را بهبود می بخشد و تورم پاهایش را به طور چشمگیری کاهش می دهد، تغییر کاربری دهد. عوارض جانبی وضعیت او

تیم تحقیقاتی مشکوک بود که سایر بیماران مبتلا به ناهنجاری های عروقی نیز ممکن است دارای جهش هایی باشند که باعث بیماری هایی می شوند که از درمان های هدفمند سود می برند. با این حال، عدم دسترسی به نمونه‌های بافت آسیب‌دیده یا اطلاعات ناکافی توالی ژنومی به این معنی است که واریانت‌های ژنی مسئول این مسائل ممکن است با آزمایش‌های ژنتیکی مرسوم شناسایی نشوند.

در حالی که برخی از بیماران انواع ارثی دارند که می توانید در نمونه خون پیدا کنید، حدود 90 درصد از بیماران مبتلا به ناهنجاری های عروقی دارای جهش های جسمی یا جهش هایی هستند که ارثی نیستند، که معمولاً در فرکانس های بسیار پایین و فقط در سلول یا بافت خاصی وجود دارند. انواع در بسیاری از موارد، نوع ایجاد کننده بیماری در ژن جهش یافته مورد نظر در فرکانس های کمتر از 1 درصد وجود دارد که تشخیص آنها را با رویکردهای توالی یابی مرسوم دشوار می کند.

هاکون هاکونارسون، MD، PhD، نویسنده ارشد مطالعه، مدیر مرکز ژنومیکس کاربردی و محقق ارشد برنامه جامع مرزی ناهنجاری های عروقی در CHOP

برای درک بهتر ژنتیک زمینه‌ای پشت این ناهنجاری‌های عروقی شدیدتر، محققان DNA سلول‌های CD31+ یا DNA بدون سلول جدا شده از مایع لنفاوی یا پلاسمای گروهی متشکل از 356 بیمار، از جمله 104 بیمار با ناهنجاری‌های پیچیده اولیه لنفاوی را مورد مطالعه قرار دادند. DNA ایزوله شده تحت توالی یابی عمیق قرار گرفت که شامل توالی یابی مکرر نواحی مورد علاقه در ژنوم چندین بار است و چندین گونه سوماتیک را که برای اولین بار شناسایی شدند، کشف کرد. این توالی یابی عمیق به فرکانس آللی متغیر 0.15 درصد دست یافت، به این معنی که توالی یابی عمیق می تواند انواعی را که فرکانس کمتر از 0.15 درصد در یک نمونه خاص داشتند، شناسایی کند.

با شناسایی این انواع، محققان و تیم بالینی توانستند یک تشخیص مولکولی، از جمله علل ژنتیکی که قبلاً توضیح داده نشده بود، در 41٪ از بیماران مبتلا به ناهنجاری های پیچیده اولیه لنفاوی و 72٪ از بیماران مبتلا به ناهنجاری های عروقی ارائه دهند. در نتیجه، 69 بیمار درمان دارویی جدید دریافت کردند یا برای دریافت آن برنامه ریزی کردند و 63 درصد از بیماران بهبود قابل توجهی را در علائم خود تجربه کردند.

دنیس آدامز، MD، متخصص هماتولوژیست و انکولوژیست کودکان و مدیر برنامه جامع ناهنجاری های عروقی در CHOP، می گوید: «توانایی پیوند دادن فنوتیپ بیمار به ژنوتیپ عامل ناهنجاری عروقی برای بیماران بسیار مهم است. “این امکان درمان با درمان پزشکی هدایت شده را فراهم کرده است که به طور قابل توجهی کیفیت زندگی بیماران ما را بهبود بخشیده است. ما خوش شانس هستیم که با یک تیم بین رشته ای فوق العاده کار می کنیم که به پیشرفت این امر برای بیماران ما کمک کرده است.”

یکی از رهبران این مطالعه گفت: «نکته مهم، مطالعه ما به طور جامع رویکرد کنار تخت به نیمکت و پشت را نشان داد – از مطالعات مولکولی که انواع فرکانس آللی پایین را یافت تا مطالعات عملکردی در ارگانوئیدها و گورخرماهی‌ها که در نهایت با هدایت درمان پزشکی برای بیماران مفید بود. سارا شپرد، MD، PhD، محقق مسیر تصدی در یونیس کندی شرایور موسسه ملی سلامت کودک و توسعه انسانی و متخصص ژنتیک بالینی برای برنامه جامع ناهنجاری های عروقی در CHOP.

دکتر دونگ لی، استادیار مرکز ژنومیکس کاربردی در این مطالعه، گفت: «یافته‌های ما راه را برای کاربردهای آینده فناوری cfDNA هموار می‌کند تا یک تشخیص مولکولی ابتکاری و غیرتهاجمی برای همه بیماران مبتلا به ناهنجاری‌های عروقی باشد. تکه کردن. ما معتقدیم که زمان مناسبی برای تغییر درک این بیماری‌های پیچیده و شناسایی و آزمایش درمان‌های جدید برای این شرایط تهدیدکننده زندگی و تغییر دهنده زندگی است.»

برنامه جامع ناهنجاری های عروقی CHOP (CVAP) یک برنامه مرزی CHOP است که از پیشرفته ترین ژنومیک و استراتژی های تحقیقاتی شخصی برای تعیین علت شرایط پیچیده عروقی و شناسایی درمان های هدفمند استفاده می کند. CVAP متشکل از متخصصان در سراسر رشته‌ها است که به دنبال درمان‌ها و درمان‌های پیشرفت‌کننده برای بیماران کودکان مبتلا به تومورهای نادر و تهدیدکننده حیات و ناهنجاری‌های عروق هستند و از ظرفیت تحقیقات بالینی و ژنومیک گسترده در مرکز سرطان CHOP و مرکز ژنومیک کاربردی استفاده می‌کند. بسته به شدت بیماری، بیماران CVAP به متخصصانی از همه رشته‌ها از جمله ژنتیک، انکولوژی/هماتولوژی، جراحی، رادیولوژی مداخله‌ای، پوست و غیره مراجعه می‌کنند. مراقبت های جامع نیز شامل OT/PT، مددکاری اجتماعی، روانشناسی و پرستاری ارائه می شود.

این مطالعه توسط کمک هزینه برنامه مرزی بیمارستان کودکان فیلادلفیا، کمک هزینه آمادگی K- و کرسی وقفی در تحقیقات ژنومی پشتیبانی شد. مرکز ملی پیشرفت علوم ترجمه مؤسسه ملی بهداشت تحت کمک مالی 5R21TR00333. کمک هزینه تحقیقاتی از موسسه ناهنجاری لنفاوی؛ و یونیس کندی شرایور موسسه ملی بهداشت کودک و توسعه انسانی تحت کمک هزینه ZIA-HD009003-01.