سنت جود NLRP12 را به عنوان پل مستقیمی از همولیز به بیماری التهابی کشف کرد

عفونت‌ها و سایر بیماری‌ها می‌توانند باعث پاره شدن گلبول‌های قرمز خون شوند و مولکول هموگلوبین متصل به اکسیژن را آزاد کنند که به هِم تجزیه می‌شود. هِم آزاد می تواند باعث التهاب و آسیب قابل توجه اندام شود و منجر به عوارض و مرگ و میر شود. محققان بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود NLRP12، یک گیرنده تشخیص الگوی ایمنی ذاتی را کشف کردند که مولکول کلیدی مسئول القای مرگ سلولی التهابی و آسیب شناسی در پاسخ به هِم همراه با سایر آسیب های سلولی یا عفونت است. این یافته یک هدف دارویی بالقوه جدید برای جلوگیری از عوارض در برخی بیماری ها ارائه می دهد. این تحقیق امروز در منتشر شد سلول.

بسیاری از بیماری‌های عفونی و التهابی، از جمله مالاریا یا عفونت‌های ویروس SARS-CoV-2 و بیماری سلول داسی شکل، باعث شکسته شدن گلبول‌های قرمز و ریختن محتویات آنها می‌شوند. این فرآیند، همولیز، هموگلوبین را آزاد می کند. سپس در جریان خون، هموگلوبین به ماده ای به نام هِم تجزیه می شود.

دانشمندان برای دهه‌ها می‌دانستند که همولیز منجر به آسیب اندام می‌شود، اما مکانیسم زمینه‌ای که باعث آسیب‌شناسی بیماری می‌شود، نامشخص بود.

Balamurugan Sundaram، Ph.D.، نویسنده اول، گروه ایمونولوژی سنت جود

محققان سنت جود پاسخ را در حسگر ایمنی ذاتی، پروتئین NLRP12 یافتند.

Thirumala-Devi Kanneganti، نویسنده مقاله، Ph.D گفت: “خانواده NLR حاوی پروتئین هایی است که برای سال ها به عنوان مهم در بیماری شناخته شده اند، اما اینکه بسیاری از این پروتئین ها برای فعال شدن به چه پاسخ می دهند و چگونه این آسیب شناسی را تحت تاثیر قرار می دهد، هنوز یک راز باقی مانده است.” .، معاون رئیس گروه ایمونولوژی سنت جود و مدیر مرکز عالی ایمنی و التهاب ذاتی. پس از دو دهه جست‌وجو برای محرک NLRP12 و مسیر سیگنال‌دهی خاصی که آن را فعال کرد، دریافتیم که هم، همراه با اجزای خاص عفونت یا آسیب سلولی، می‌تواند NLRP12 را فعال کند تا منجر به مرگ سلولی التهابی و آسیب‌شناسی در بیماری شود. “

NLRP12 پل بین همولیز و مرگ سلولی التهابی است

گروه سنت جود نشان داد که NLRP12 مولکول ایمنی ذاتی حیاتی است که پاسخ مرگ سلولی التهابی ناشی از هم را هدایت می کند. اما هِم به تنهایی برای القا کافی نبود NLRP12 بیان و فرآیند مرگ سلولی بعدی را آغاز می کند. یکی دیگر از اجزای همزمان، مانند عفونت -؛ یک الگوی مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMP) – یا آسیب سلولی -؛ مانند انتشار سیتوکین -؛ همچنین برای شروع تولید NLRP12 و مرگ سلولی ضروری بود. این ترکیبات در هنگام عفونت و بیماری رایج است.

ناگاکانان پاندیان، نویسنده اول، دکترای بخش ایمونولوژی سنت جود، گفت: «ما نشان دادیم وقتی هم با برخی دیگر از PAMPها یا سیتوکین‌ها، مانند TNF، نیرو می‌پیوندد، بسیار کشنده است. دو نوع سیگنال وارد سلول می‌شود و سپس NLRP12 بسیاری از پروتئین‌های دیگر را به عنوان یک سازمان‌دهنده درگیر می‌کند تا مرگ سلولی را هدایت کند.»

محققان نشان دادند که NLRP12 این مولکول‌های دیگر را برای ایجاد یک PANoptosome، یک مجموعه مرگ سلولی که نوعی مرگ سلولی التهابی ایمنی ذاتی به نام PANoptosis را القا می‌کند، استخدام می‌کند. PANoptosome حاوی چندین مولکول القا کننده مرگ سلولی، از جمله التهابی است، و اجزای PANoptosome کاسپاز-8 و RIPK3 در هدایت PANOPTosis در پایین دست فعال سازی NLRP12 نقش اساسی دارند. شناخته شده است که فعال شدن بیش از حد PANOptosis منجر به بیماری التهابی می شود. بنابراین، NLRP12 یک پل مستقیم از همولیز به بیماری التهابی است.

اتصال مرگ سلولی التهابی و آسیب شناسی

محققان همچنین دریافتند که NLRP12 در بیماران مبتلا به بیماری‌های مختلف، از جمله بیماری‌های همولیتیک سنتی، مانند بیماری سلول داسی شکل و مالاریا، و عفونت‌هایی مانند SARS-CoV-2، آنفولانزا و ذات‌الریه باکتریایی به شدت بیان می‌شود. زمانی که محققین را ناک اوت کردند Nlrp12 ژن در موش‌ها، آنها دیگر تسلیم آسیب عضوی در مدلی از بیماری همولیتیک نشدند. در مجموع، نتایج نشان داد که PANOPTosis با واسطه NLRP12 یک محرک کلیدی برای عوارض و مرگ و میر است.

ساندارام گفت: “در این مطالعه، ما شناسایی کردیم که NLRP12 به طور بالقوه می تواند به عنوان یک هدف دارویی برای کاهش آسیب شناسی بیماری در حین همولیز، خواه ناشی از همولیتیک یا سایر بیماری ها باشد، زیرا عدم وجود آن باعث کاهش مرگ و میر و کاهش آسیب بافتی می شود.”

کانگانتی افزود: فراتر از سهم اساسی در زمینه ایمنی ذاتی و مرگ سلولی، این مطالعه یک هدف قابل دارو برای کاهش مستقیم التهاب آسیب‌دهنده اندام ناشی از عفونت و بیماری‌های همولیتیک را شناسایی می‌کند.

این نتایج نه تنها در بیماری همولیتیک بلکه در عفونت ها و سایر شرایطی که همولیز رخ می دهد، پیامدهای مهمی دارد. تحقیقات جهش های ژنتیکی را در NLRP12 به چندین بیماری اکنون که تنظیم و عملکرد NLRP12 در مرگ سلولی التهابی در این مطالعه شناسایی شده است، می توان درمان های بالقوه ای برای جلوگیری از مرگ سلولی و التهاب در بیماری ها ایجاد کرد.

نویسندگان و تامین مالی

نویسندگان دیگر این مطالعه یاکیو وانگ، رومن سارکار، هی جین کیم، RK Subbarao Malireddi، Laura Janke و Peter Vogel از سنت جود هستند. و Raghvendra Mall و Rajendra Karki، سابقاً از سنت جود.

این مطالعه توسط کمک‌های مالی مؤسسه ملی بهداشت (AI101935، AI124346، AI160179، AR056296 و CA253095) و ALSAC، سازمان جمع‌آوری کمک مالی و آگاهی سنت جود، پشتیبانی شد.