الگوریتم جدید می تواند جستجوی علت ژنتیکی بیماری های ارثی را بهبود بخشد

تاکنون، توضیح علل حدود نیمی از بیماری های ارثی نادر ممکن نبوده است. یک تیم تحقیقاتی مونیخ الگوریتمی را توسعه داده اند که اثرات جهش های ژنتیکی بر تشکیل RNA را شش برابر دقیق تر از مدل های قبلی پیش بینی می کند. در نتیجه می توان علل ژنتیکی بیماری های نادر ارثی و سرطان را با دقت بیشتری شناسایی کرد.

تغییرات توالی ژنتیکی نسبتاً مکرر رخ می دهد – به طور متوسط، یک در هزار نوکلئوتید ژنوم یک فرد تحت تأثیر قرار می گیرد. در موارد نادر، این تغییرات می تواند منجر به RNA های معیوب و در نتیجه پروتئین های غیرعملکردی شود. این می تواند منجر به اختلال عملکرد در اندام های فردی شود. اگر مشکوک به یک بیماری نادر باشد، برنامه های تشخیصی به کمک کامپیوتر می توانند در جستجوی علل احتمالی ژنتیکی کمک کنند. به طور خاص، ژنوم را می توان با استفاده از الگوریتم ها تجزیه و تحلیل کرد تا مشخص شود که آیا ارتباطی بین تغییرات ژنتیکی نادر و اختلالات در قسمت های خاص بدن وجود دارد یا خیر.

پروژه تحقیقاتی میان رشته ای

تحت رهبری جولین گاگنور، استاد پزشکی مولکولی محاسباتی در دانشگاه فنی مونیخ (TUM) و رهبر گروه تحقیقاتی پزشکی مولکولی محاسباتی در هلمهولتز مونیخ، یک تیم بین رشته‌ای از بخش‌های انفورماتیک و پزشکی مدل جدیدی را توسعه دادند که بهتر است. نسبت به پیشینیان خود در پیش بینی تغییرات DNA منجر به تشکیل نادرست RNA می شود.

برای حدود نیمی از بیماران ما با استفاده از روش های آنالیز DNA تعیین شده می توان یک تشخیص قابل اعتماد ایجاد کرد. برای بقیه، ما به مدل هایی نیاز داریم که پیش بینی های ما را بهبود بخشند. الگوریتم جدید توسعه یافته ما می تواند سهم مهمی در این امر داشته باشد.”

دکتر هولگر پروکیش، یکی از نویسندگان این مطالعه و رهبر گروه مؤسسه ژنتیک انسانی در TUM و هلمهولتز مونیخ

تمرکز مدل بر روی اتصال است

در مطالعه خود، محققان تغییرات ژنتیکی را در نظر گرفتند که بر فرآیند تبدیل DNA به RNA و در نهایت تشکیل پروتئین ها به روشی خاص بافت تاثیر می گذارد. تمرکز روی پیرایش بود – فرآیندی در سلول‌ها که در آن RNA به گونه‌ای بریده می‌شود که دستورالعمل‌های ساختمانی پروتئین را می‌توان بعداً خواند. اگر تغییراتی در DNA وجود داشته باشد، این فرآیند می تواند مختل شود و منجر به بریده شدن بیش از حد یا خیلی کم از RNA شود. تصور می شود که اشتباهات در فرآیند پیرایش یکی از شایع ترین علل تشکیل نادرست پروتئین و بیماری های ارثی است.

دقت قابل توجهی بیشتر از مطالعات قبلی

این تیم از مجموعه داده‌های موجود استفاده می‌کند تا بتواند اظهاراتی در مورد ارتباط احتمالی بین تغییرات ژنتیکی و اختلالات اتصال در بافت‌های خاص بیان کند. این مجموعه داده ها شامل نمونه های DNA و RNA از 49 بافت از مجموع 946 فرد است.

در مقایسه با مطالعات قبلی، تیم ابتدا هر نمونه را مورد بررسی قرار داد تا ببیند آیا و تا چه حد پیرایش نادرست ناشی از تغییر روی DNA عموماً از طریق اختلالات پیرایش در بافت‌های خاص خود را نشان می‌دهد یا خیر. به عنوان مثال، یک پروتئین ممکن است مربوط به نواحی خاصی از قلب باشد، در حالی که ممکن است هیچ عملکردی در مغز نداشته باشد.

برای این منظور، ما یک نقشه پیوند مخصوص بافت ایجاد کردیم که در آن تعیین کردیم کدام مکان‌های روی RNA برای پیوند در یک بافت خاص مهم هستند. به لطف رویکردمان، ما توانستیم مدل خود را به زمینه‌های بیولوژیکی مرتبط محدود کنیم. پوست نیلز واگنر، نویسنده ارشد این مطالعه و دانشجوی دکترا در کرسی پزشکی مولکولی محاسباتی در TUM، می‌گوید و نمونه‌های خونی که استفاده می‌کردیم ما را قادر می‌سازد تا در مورد بافت‌های غیرقابل دسترسی مانند مغز یا قلب نتیجه‌گیری کنیم.

در تجزیه و تحلیل، هر ژن با حداقل یک گونه ژنتیکی نادر و مرتبط با تشکیل پروتئین در نظر گرفته شد. علاوه بر بخش‌های کدکننده پروتئین روی RNA، بخش‌هایی وجود دارند که برای سایر فرآیندهای سلول‌های ما مهم هستند. این موارد در مطالعه در نظر گرفته نشد. این منجر به مطالعه حدود 9 میلیون گونه ژنتیکی نادر شد.

“به لطف مدل جدید توسعه یافته خود، ما توانستیم دقت پیش بینی اتصال نادرست را در مقایسه با مدل های قبلی شش برابر کنیم. با فراخوانی 20 درصدی، الگوریتم های قبلی به دقت 10 درصدی دست یافتند. مدل ما به دقت 60 درصدی دست یافت. پروفسور جولین گاگنور می‌گوید در همان فراخوان.

دقت و یادآوری معیارهای مهمی برای پیش‌بینی اثربخشی مدل‌ها هستند. دقت نشان می‌دهد که چه تعداد از تغییرات ژنتیکی پیش‌بینی‌شده توسط مدل واقعاً منجر به پیوند نادرست می‌شود. این فراخوان نشان می‌دهد که چند جهش ژنتیکی که منجر به پیوند نادرست می‌شوند توسط مدل بازیابی می‌شوند.

ما با نگاه کردن به فرآیند پیرایش به روشی خاص بافت و با استفاده از اندازه‌گیری‌های پیوند مستقیم از بافت‌هایی که به راحتی در دسترس هستند مانند خون یا سلول‌های پوست به منظور پیش‌بینی خطاهای پیوند در بافت‌های غیرقابل دسترس مانند قلب یا سلول‌های پوست، به چنین پیشرفت بزرگی در دقت دست یافتیم. پروفسور جولین گاگنور می گوید.

استفاده عملی از الگوریتم

این مدل به عنوان بخشی از پروژه تحقیقاتی اروپایی “Solve-RD – حل بیماری های نادر حل نشده” استفاده می شود. این ابتکار هدف خود را بهبود نتایج تشخیصی بیماری های نادر از طریق تبادل گسترده دانش قرار داده است. تیم TUM در حال حاضر 20000 توالی DNA از مجموع 6000 خانواده آسیب دیده را تجزیه و تحلیل کرده است.

علاوه بر این، این مدل باید امکان یافتن آسان‌تر تشخیص ژنتیکی اشکال مختلف لوسمی را در آینده فراهم کند. برای این منظور، محققان در حال حاضر در حال بررسی 4200 نمونه DNA و RNA از بیماران لوسمی هستند.

اطلاعات بیشتر

پروفسور جولین گاگنور در سال 2016 به عنوان استادیار به TUM آمد. در سال 2020، کرسی پزشکی مولکولی محاسباتی را بر عهده گرفت. تحقیقات او بر مبنای ژنتیکی تنظیم ژن و اثرات آن بر بیماری ها با استفاده از الگوریتم های آماری و یادگیری ماشینی است. او همچنین رهبر گروه تحقیقاتی هلمهولتز مونیخ است.

پروفسور جولین گاگنور به همراه هولگر پروکیش، رهبر گروه در موسسه ژنتیک انسانی در TUM و هلمهولتز مونیخ، در حال توسعه استراتژی هایی برای شناسایی علل اختلالات ژنتیکی هستند.