محققان یک مکانیسم مولکولی منحصر به فرد از مراحل اولیه مرگ برنامه ریزی شده سلولی را مشخص می کنند

محققان برای اولین بار مکانیسم مولکولی منحصر به فردی را در مراحل اولیه مرگ برنامه ریزی شده سلولی یا آپوپتوز مشخص کردند، فرآیندی که نقش مهمی در پیشگیری از سرطان ایفا می کند.

این مطالعه که امروز (جمعه 2) منتشر شده است^nd ژوئن 2023) در پیشرفت علمتوسط دکتر لوک کلیفتون در STFC داعش نوترون و منبع میون (ISIS) در آکسفوردشایر، در کنار پروفسور گرهارد گروبنر در دانشگاه اومئو و شرکا در منبع اسپلاسیون اروپا در سوئد رهبری شد. این جدیدترین در یک سری از همکاری های تحقیقاتی این تیم است که پروتئین های سلولی مسئول آپوپتوز را بررسی می کند.

آپوپتوز برای زندگی انسان ضروری است و اختلال در آن می تواند باعث رشد سلول های سرطانی شود و به درمان سرطان پاسخ ندهند. در سلول های سالم، توسط دو پروتئین با نقش های متضاد به نام Bax و Bcl-2 تنظیم می شود.

پروتئین محلول Bax مسئول پاکسازی سلول های قدیمی یا بیمار است و هنگامی که فعال می شود، غشای میتوکندری سلول را سوراخ می کند تا منافذی ایجاد کند که باعث مرگ برنامه ریزی شده سلولی می شود. این را می توان با Bcl-2 که در غشای میتوکندری تعبیه شده است، جبران کرد، جایی که با گرفتن و جداسازی پروتئین های Bax از مرگ نابهنگام سلول جلوگیری می کند.

در سلول های سرطانی، پروتئین بقای Bcl-2 بیش از حد تولید می شود که منجر به تکثیر سلولی مهار نشده می شود. در حالی که مدت‌هاست این فرآیند برای ایجاد سرطان مهم است، با این حال، نقش دقیق Bax و غشای میتوکندری در آپوپتوز تا کنون نامشخص بوده است.

دکتر لوک کلیفتون، دانشمند نوترون و میون منبع STFC داعش و نویسنده همکار، توضیح می دهد: “این کار هم دانش ما را در مورد فرآیندهای سلولی بنیادی پستانداران ارتقا داده و هم فرصت های هیجان انگیزی را برای تحقیقات آینده باز کرده است. درک اینکه وقتی سلول ها به درستی کار می کنند چگونه به نظر می رسند. یک گام مهم برای درک اینکه چه چیزی در سلول های سرطانی اشتباه می کند و بنابراین این می تواند درهایی را به روی درمان های احتمالی باز کند.”

این تیم از تکنیکی به نام بازتاب سنجی نوترونی (که با استفاده از ابزارهای پیشرفته ISIS Surf و Offspec انجام شد) استفاده کردند که آنها را قادر ساخت تا نحوه تعامل Bax با لیپیدهای غشای میتوکندری را مطالعه کنند. این بر اساس مطالعات قبلی آنها در مورد Bcl-2 متصل به غشا بود.

با استفاده از بازتاب سنجی نوترونی بر روی SURF و OFFSPEC، آنها توانستند در زمان واقعی نحوه تعامل پروتئین با لیپیدهای موجود در غشای میتوکندری را در مراحل اولیه آپوپتوز مطالعه کنند. با استفاده از برچسب گذاری دوتریوم-ایزوتوپ، آنها برای اولین بار تعیین کردند که وقتی Bax منافذ ایجاد می کند، لیپیدها را از غشای میتوکندری استخراج می کند تا خوشه های لیپید-Bax را روی سطح میتوکندری تشکیل دهد.

با استفاده از بازتاب سنجی نوترونی حل شده با زمان در ترکیب با طیف سنجی مادون قرمز سطحی در آزمایشگاه زیستی ISIS، آنها توانستند ببینند که این منافذ در دو مرحله رخ داده است. جذب سریع اولیه Bax بر روی سطح غشای میتوکندری با تشکیل آهسته‌تر منافذ تخریب کننده غشاء و خوشه‌های Bax-لیپیدی دنبال شد که به طور همزمان اتفاق افتاد. این فرآیند کندتر سوراخ‌سازی در مقیاس‌های زمانی چند ساعته، قابل مقایسه با مرگ سلولی رخ داد in vivo.

این اولین باری است که دانشمندان شواهد مستقیمی از دخالت لیپیدهای میتوکندری در طول اختلال غشاء در مرگ سلولی که توسط پروتئین‌های Bax آغاز شده است، یافته‌اند.

دکتر لوک کلیفتون ادامه می دهد: “تا جایی که ما می توانیم بگوییم، مکانیسمی که توسط Bax باعث مرگ سلولی می شود قبلاً دیده نشده بود. هنگامی که بیشتر در مورد تعامل بین Bax و Bcl-2 و چگونگی ارتباط آن با این مکانیسم بدانیم، خواهیم داشت. تصویر کامل تری از فرآیندی که برای زندگی انسان اساسی است. این کار واقعاً توانایی های بازتاب سنجی نوترونی را در مطالعات ساختاری روی بیوشیمی غشاء نشان می دهد.

این یافته بر اساس مطالعات قبلی این تیم بر روی مکانیسم مولکولی Bcl-2 متصل به غشاء است تا به درک کامل تری از مراحل اولیه آپوپتوز کمک کند.

یافته‌های منحصربه‌فرد در اینجا نه تنها تأثیر قابل‌توجهی در زمینه تحقیقات آپوپتوز خواهد داشت، بلکه دروازه‌هایی را برای کشف Bax و بستگانش به‌عنوان اهداف جالب در درمان سرطان مانند تنظیم پتانسیل کشتن سلول‌ها باز خواهد کرد.»

پروفسور گرهارد گروبنر، دانشمند دانشگاه اومئو و نویسنده همکار

تحقیقات آینده در داعش برای روشن شدن بیشتر مکانیسم مولکولی آپوپتوز و به ویژه مشخص کردن تعامل بین Bax و Bcl-2 برنامه ریزی شده است. امید است که این بینش‌هایی را به همراه داشته باشد که راه‌های جدیدی از تحقیق را برای ادامه توسعه درک ما از فرآیندهای سلولی لازم برای زندگی انسان باز کند.