تهاجم سلول های ایمنی با شکست سد خونی مغزی فعال می شود

در مطالعه اخیر منتشر شده در مجله ارتباطات طبیعت، محقق کشف کرد که سلول‌های CD8+ T در سد خونی مغزی (BBB) ​​نگهداری می‌شوند، جایی که به تجزیه آن و نفوذ سلول‌های التهابی به مغز کمک می‌کنند.

مطالعه: تشخیص آنتی ژن سلول های CD8+ T را در سد خونی مغزی نگه می دارد و به تجزیه آن کمک می کند. اعتبار تصویر: Nemes Laszlo / Shutterstock.com

زمینه

مولتیپل اسکلروزیس (MS) یک بیماری سیستم عصبی مرکزی (CNS) است که باعث التهاب و دمیلیناسیون می شود. علاوه بر این، ام اس با تجزیه BBB و نفوذ سلول های ایمنی مشخص می شود.

یافته‌های جدید نشان می‌دهد که سلول‌های T CD8+ راه‌های منحصربه‌فردی برای عبور از BBB دارند که با سلول‌های T CD4+ متفاوت است. مهاجرت سلول های T CD4+ در سراسر BBB به مکانیسم های خاص Ag نیاز ندارد. با این حال، به نظر می رسد انتقال سلول های T CD8 + خود آنتی ژن CNS در سراسر BBB به بیان مجرای کمپلکس اصلی سازگاری بافتی (MHC) کلاس I بستگی دارد. این نشان می دهد که سلول های اندوتلیال مغز، آنتی ژن های CNS را از سمت آبلومینال برای پردازش و حمل می کنند. ارائه بعدی به سلول های CD8+ T در حال گردش در سمت مجرا.

در مورد مطالعه

تأثیر تظاهر Ag سلول اندوتلیال مغز بر عملکردهای مؤثر سلول CD8+ با استفاده از القای بیان مولکول مؤثر در سلول‌های OT-I پس از انکوباسیون همزمان با فاکتور نکروز تومور α (TNF-α)/اینترفرون γ (IFN-γ) تعیین شد. ) pMBMECها را تحریک کرد که یا با پپتید SIINFEKL یا ویروس استوماتیت تاولی (VSV) پالس شده بودند یا با اووالبومین (OVA) بارگذاری شده بودند.

تعامل بین سلول‌های OT-I ساده و سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار اولیه مغز بدون پالس یا پالس SIINFEKL (pMBMECs) در طول زمان از طریق تصویربرداری سلول زنده مشاهده شد.

محققان همچنین بررسی کردند که آیا pMBMEC ها می توانند آنتی ژن های اگزوژن را از سمت شکمی خود جذب و پردازش کنند و این آنتی ژن ها را روی سطح مجرای خود به سلول های CD8 + T ساده ارائه دهند. این کار با رشد pMBMECها روی درج‌های فیلتر، تحریک این سلول‌ها با TNF-α/IFN-γ مجرا، و متعاقباً قرار دادن pMBMECs در معرض افزایش نسبت OVA یا SIINFEKL از محفظه شکمی و سلول‌های ساده OT-I روی سطح مجرا انجام شد.

یافته های مطالعه

pMBMECهای غیرتحریک شده رنگ‌آمیزی سطح سلولی پایینی را برای MHC کلاس I نشان دادند، در حالی که هیچ رنگ‌آمیزی برای CD80، CD86 یا لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-L1) مشاهده نشد. پس از تحریک TNF-α/IFN-γ به مدت 24 و 48 ساعت، رنگ‌آمیزی MHC کلاس I و PD-L1 در pMBMECها افزایش یافت، در حالی که سطوح CD80 و CD86 تحت تأثیر قرار نگرفتند.

پس از 48 ساعت انکوباسیون همزمان با pMBMECs با پالس SIINFEKL و OVA، سلول‌های OT-I تنظیم مثبت IFN-γ و گرانزیم B (GrB) را نشان دادند. علاوه بر این، پس از 72 ساعت، سلول‌های OT-I انکوبه شده با pMBMECs با پالس SIINFEKL و OVA، تنظیم مثبت TNF-α، GrB، پرفورین، گلیکوپروتئین غشایی مرتبط با لیزوزوم (LAMP) -1 و لیگاند fasL را نشان دادند. ) با این حال، این در PMBMECs پالس و بدون پالس VSV-پپتید مشاهده نشد.

قرار گرفتن pMBMECs abluminal با پروتئین SIINFEKL یا OVA منجر به فعال شدن سلول های ساده OT-I می شود، همانطور که با افزایش بیان CD25، CD69، و CD44 و ریزش CD62L نشان داده شد. در مقایسه، سلول‌های OT-I که با pMBMECs بدون Ag Abluminal اضافه شده کشت داده شدند، در حالت ساده باقی ماندند.

فعال‌سازی سلول‌های OT-I منجر به تکثیر و تمایز آن‌ها به سلول‌های عامل شد که باعث اختلال در تک لایه‌های pMBMEC شد. توانایی pMBMECs برای ارائه Ag اگزوژن بر روی سطح مجرای خود از طریق مولکول‌های MHC کلاس I، امکان فعال‌سازی و تمایز سلول‌های CD8+ T ساده را به سلول‌های CD8+ T موثر می‌دهد، که می‌تواند منجر به تجزیه کانونی BBB شود.

تعداد سلول‌های OT-I فعال‌شده‌ای که روی pMBMECs متوقف شدند، هفت برابر بیشتر از سلول‌های OT-I ساده بود. توقف اولیه سلول‌های OT-I فعال‌شده تحت‌تاثیر حضور یا عدم وجود MHC کلاس I یا مشابه Ag قرار نگرفت.

سلول های افکتور OT-I از تک لایه WT یا B2M-/- pMBMEC در غیاب SIINFEKL پس از کاوش یا خزیدن عبور کردند. با این حال، سلول‌های OT-I در مقابل گروه کنترل، خزیدن کاهش یافته و رفتار کاوشگری را بدون دیاپدزی افزایش دادند.

سلول های OT-I نشاندار شده با 5-کلرومتیل فلورسین دی استات (CMFDA) و درونکشتگاهی سلول‌های عامل فعال OT-I با دیواره مجرای ریزرگ‌های نخاعی در موش‌های ODC-OVA و کنترل مقایسه شدند. برای این منظور، سلول‌های OT-I در موش‌های ODC-OVA سرعت خزیدن به میزان قابل‌توجهی کاهش یافت.

نتیجه گیری

سلول های اندوتلیال مغز می توانند آنتی ژن های اگزوژن را به سلول های CD8+ جذب، پردازش و ارائه دهند. درونکشتگاهی و in vivo. علاوه بر این، ارائه آنتی‌ژن‌ها روی BBB منجر به توقف سلول‌های CD8+ T خاص آن آنتی‌ژن‌ها شد و متعاقباً باعث نفوذ سیستم ایمنی به مغز و آپوپتوز در سلول‌های اندوتلیال مغز شد.

محققان همچنین کشف کردند که تجزیه کانونی BBB به عملکرد سیتوتوکسیک سلول های CD8 + T مرتبط نیست. در مدل‌های ODC-OVA، ماکروفاژهای مقیم CNS به طور موثر OVA را جذب کردند، در نتیجه جذب آنتی ژن و ارائه BBB محدود شد. با این وجود، ارائه آنتی ژن سرعت خزیدن سلول های T CD8 + OVA خاص را در رگ های کوچک CNS کاهش داد.

مطالعه حاضر نشان می‌دهد که التهاب عصبی می‌تواند باعث تظاهر Ag با کلاس I محدود شده در BBB شود، که ممکن است منجر به کاهش ورود سلول‌های T CD8 به CNS شود. ارائه Ag در سطح بالا در BBB می تواند منجر به تجزیه کانونی BBB از طریق فعال سازی سلول های CD8+ شود.