مطالعه مسیر پیچیده ای را نشان می دهد که توانایی سلول را برای انعطاف پذیری و پلاستیکی بودن دیکته می کند

محققان مدت‌ها فکر می‌کردند که وقتی سلولی مسیر تمایز خود را شروع می‌کند و به سلول پوست یا سلول کبد یا نورون تبدیل می‌شود، آن مسیر نمی‌تواند تغییر کند.

اما در طول دو دهه گذشته، دانشمندان متوجه شده اند که این مسیر پیچیده تر است. اکنون با استفاده از گورخرماهی به عنوان مدل، یک تیم تحقیقاتی دانشگاه میشیگان کشف کرده‌اند که حلقه‌ای در میتوکندری‌های بدن – اندامک‌های درون سلول‌هایی که برای بدن انرژی تولید می‌کنند – ممکن است به سلول‌ها اجازه دهد تا در مسیر تمایز عقب‌نشینی کنند. نتایج آنها در نشریه منتشر شده است مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم.

“سرنوشت و تمایز سلولی شبیه به توپی است که از تپه می دود. توپ سلول بنیادی است. سلول بنیادی تقسیم می شود و به یک سلول پیش ساز تبدیل می شود که به پوست، نورون، کبد و سلول ماهیچه ای آینده تبدیل می شود. کانمینگ دوان، پروفسور زیست شناسی مولکولی، سلولی و رشدی دانشگاه علوم اعصاب و مدیر برنامه کارشناسی علوم اعصاب، می گوید: «دویدن از سربالایی به سراشیبی برای مدت طولانی ایده بود.»

مردم همچنین فکر می کردند که این در مورد بازسازی بافت بزرگسالان صادق است. اگر پوست خود را می بریدید یا عضله ای را زخمی می کردید، تصور این بود که این جمعیت از سلول های بنیادی بالغ همین کار را انجام می دادند: آنها توپی بودند که از تپه می غلتیدند. اما با شروع در چند دهه اخیر، محققان نشان داده اند که این بسیار ساده است.

Cunming Duan، استاد زیست شناسی مولکولی، سلولی و تکاملی، دانشگاه میشیگان

دوان می‌گوید اکنون محققان هم می‌دانند که سلول می‌تواند از تپه عبور کند و به یک نوع سلول متفاوت تبدیل شود و هم اینکه سلول‌ها می‌توانند به بالای یک تپه برگردند و به سلولی پیش‌ساز تبدیل شوند تا سلول‌های بیشتری تولید کنند. به عنوان مثال، در پانکراس انسان، سلول هایی به نام سلول های آلفا، هورمونی به نام گلوکاگون تولید می کنند. سلول های بتا در لوزالمعده هورمون انسولین را تولید می کنند. اما سلول های آلفا می توانند به سلول های بتا تبدیل شوند.

سلول ها همچنین می توانند در صورت استرس یا آسیب دیدگی، تمایز زدایی کنند. به عنوان مثال، اگر یک سلول بتا بتواند تمایززدایی کند، به یک سلول پیش ساز تبدیل می شود و سلول های بتا سالم بیشتری تولید می کند.

دوان گفت، مطالعات اخیر نشان داده است که تمایززدایی در واقع منحصر به فرد نیست: بسیاری از سلول‌های کاملاً تمایز یافته می‌توانند در صورت آسیب رساندن به بافت، از تپه عقب بروند. سلول های سرطانی نیز این نوع انعطاف پذیری را نشان می دهند که توانایی درمان آنها را پیچیده می کند.

دوان گفت، اما مطالعات قبلی در مورد درک فرآیند تمایززدایی در سیستم‌های مصنوعی انجام شده است. شما نمی توانید با جراحی بخشی از قلب ماهی را بردارید یا بخشی از کبد پستانداران را جدا کنید و فرآیندهای سلولی را مطالعه کنید. بنابراین دوان و تیم تحقیقاتی او مدلی را در گورخرماهی توسعه دادند.

در این مدل، محققان یون کلسیم سلول های اپیتلیال را با یک پروتئین فلورسنت سبز که این سلول ها را روشن می کند، برچسب گذاری کردند. با استفاده از آن، آنها توانستند این سلول های تمایز یافته را وادار کنند تا دوباره وارد چرخه سلولی شوند و تقسیم سلولی را تجسم کنند و به ویژه روی فرآیندهای مربوط به میتوکندری بزرگنمایی کنند.

میتوکندری ها را اغلب «نیروگاه» سلول می نامند. آنها ATP را تولید می کنند، مولکولی که انرژی را در سلول های همه موجودات زنده حمل می کند. دوان گفت، اما میتوکندری ها خیلی بیشتر از این کار می کنند. هنگامی که آنها قند را برای تولید ATP تجزیه می کنند، همچنین آنچه را که گونه های اکسیژن فعال یا ROS نامیده می شود، تولید می کنند، مواد شیمیایی بسیار واکنش پذیر که می توانند باعث آسیب سلولی شوند.

با این حال، هنگامی که میتوکندری ها ROS میتوکندریایی را در مقادیر صحیح آزاد می کنند، به عنوان مولکول های سیگنالی عمل می کنند. تیم دریافتند که وقتی تمایز زدایی و تکثیر سلولی القا شد، تولید ATP افزایش یافت و سطح ROS میتوکندری در این سلول‌ها افزایش یافت.

هنگامی که سطح ROS بالا می رود، آنزیمی که در پاسخ استرس سلولی به نام Sgk1 نقش دارد نیز در سیتوپلاسم سلول افزایش می یابد. سپس Sgk1 از سیتوپلاسم به داخل میتوکندری حرکت می کند، جایی که آنزیمی را که ATP سنتز می کند فسفریله می کند و باعث تولید ATP می شود.

برای آزمایش تأثیر این حلقه بر توانایی سلول برای تمایز زدایی، محققان هر مرحله از این چرخه را مسدود کردند.

دوان گفت: “ما احساس می کنیم که این در واقع برای بازگشت سلول در چرخه سلولی لازم است.” در سیستم ما، اگر آنزیم پروتئین ATP را حذف کنیم، اگر Sgk1 را حذف کنیم، اگر تولید ROS را مسدود کنیم، اگر هر یک از مراحل را مسدود کنیم، سلول دیگر نمی‌تواند به چرخه سلولی برگردد.

محققان سپس این حلقه میتوکندری را در سلول‌های زنده سرطان سینه انسان بررسی کردند و دریافتند که همان مراحل در سلول‌های سرطان سینه انسان نیز انجام می‌شود. آنها می گویند که این نشان می دهد که این مکانیسمی است که معمولاً حفظ می شود و برای اکثر سلول ها مفید است.

و سلول های سرطانی یکی از انواع سلول های Duan هستند و تیم او امیدوار است که این کشف روزی بتواند هدف قرار گیرد. درک پلاستیسیته سلولی در زیست شناسی احیا کننده برای بازسازی بافت مهم است، اما برای بیماری هایی مانند سرطان نیز مهم است.

دوان گفت: “سلول‌های سرطانی نیز دارای این نوع انعطاف‌پذیری هستند، و این به عنوان یکی از چالش‌های اصلی در نظر گرفته می‌شود که چرا ما نمی‌توانیم سلول‌های سرطانی را به راحتی درمان کنیم. اگر یک سلول بنیادی سرطانی را از بین ببرید، دیگری می‌تواند بازگردد.”

در مرحله بعد، Duan امیدوار است بتواند این حلقه میتوکندریایی را در سایر انواع سلول ها بهتر درک کند، با این ایده که روزی می توان مسیر را هم برای بازسازی بافت و هم برای جلوگیری از رشد غیر طبیعی مانند سرطان هدف قرار داد.

او گفت: “سلول ها و حیوانات بسیار انعطاف پذیرتر از آن چیزی هستند که ما تصور می کردیم. آنها بسیار پلاستیکی تر هستند. ما قبلاً فکر می کردیم که آنها به نوعی سفت و سخت هستند.” میتوکندری نقش بسیار مهم‌تری را در سلول ایفا می‌کند که تا به حال فکر می‌کردیم. ما مسیر بسیار پیچیده‌ای را پیدا کردیم که در سطح درون سلولی کار می‌کند و توانایی سلول را برای انعطاف‌پذیری و پلاستیک بودن دیکته می‌کند.

نویسنده اول و دوم این مطالعه Yingxiang Li و Chengdong Liu، دو محقق فوق دکترا در آزمایشگاه Duan هستند. سایر نویسندگان مشترک عبارتند از: لوک رولینگ، ورونیکا سیکورا، جک گوروین و کارولین بارابل در آزمایشگاه دوان، و محققی به نام ژیمین چن در آزمایشگاه جیاندی لین در موسسه علوم زندگی.