در بیماران مبتلا به بیماری های عصبی مانند بیماری آلزایمر و مولتیپل اسکلروزیس، سلول های ایمنی در مغز به نام میکروگلیا که به طور معمول عملکردهای مفیدی را انجام می دهند، برای نورون ها مضر بوده و منجر به اختلال عملکرد شناختی و اختلال حرکتی می شود. این سلول های ایمنی مضر همچنین ممکن است به کاهش شناختی مرتبط با افزایش سن در افراد بدون زوال عقل کمک کنند.
برای مدتی، دانشمندان در تلاش برای درک بهتر محرکهای مسبب بد شدن میکروگلیای خوب و سهم دقیق آنها در طول بیماری بودهاند. اگر آنها بتوانند عوامل سمی میکروگلیا را شناسایی کنند، می توانند راه های جدیدی برای درمان بیماری های عصبی پیدا کنند.
اکنون، محققان مؤسسه گلادستون به سرپرستی محقق ارشد کاترینا آکاسوگلو، دکترا، نشان دادند که قرار گرفتن در معرض خونی که به مغز نشت می کند، ژن های مضر میکروگلیا را تبدیل می کند و آنها را به سلول های سمی تبدیل می کند که می توانند نورون ها را از بین ببرند.
دانشمندان کشف کردند که پروتئین خونی به نام فیبرین – که به طور معمول به لخته شدن خون کمک می کند – مسئول فعال کردن ژن های مضر در میکروگلیا، هم در بیماری آلزایمر و هم در مولتیپل اسکلروزیس است. یافته ها، در مجله منتشر شده است ایمونولوژی طبیعت، نشان می دهد که مقابله با سمیت خون ناشی از فیبرین می تواند مغز را از التهاب مضر و از دست دادن نورون ها در بیماری های عصبی محافظت کند.
آکاسوگلو، که همچنین مدیر مرکز ایمونولوژی مغز و اعصاب در مغز است، میگوید: «مطالعه ما برای اولین بار به روشی جامع پاسخ میدهد که چگونه خونی که به مغز نشت میکند، سیستم ایمنی مغز را ربوده و باعث ایجاد اثرات سمی در بیماریهای مغزی میشود. گلادستون و استاد نورولوژی در UC سانفرانسیسکو (UCSF). دانستن اینکه خون چگونه بر مغز تأثیر میگذارد میتواند به ما در ایجاد درمانهای نوآورانه برای بیماریهای عصبی کمک کند.»
اثرات اختصاصی پروتئین های خون
افراد مبتلا به بیماریهای عصبی مانند بیماری آلزایمر و مولتیپل اسکلروزیس دارای ناهنجاریهایی در شبکه وسیع رگهای خونی در مغز خود هستند که به پروتئینهای خون اجازه میدهد به نواحی مغز که مسئول عملکردهای شناختی و حرکتی هستند نفوذ کنند. نشت خون در مغز زود اتفاق می افتد و با پیش آگهی بدتر در بسیاری از این بیماری ها مرتبط است.
آکاسوگلو و تیمش برای درک اینکه کدام پروتئینهای خون روی تغییرات ژن و پروتئین در سلولهای ایمنی تأثیر میگذارند، رویکردی سیستماتیک برای تعیین اینکه چگونه از دست دادن پروتئینهای کلیدی خون مانند آلبومین، مکمل و فیبرین روی سلولهای ایمنی در موشها تأثیر میگذارد، اتخاذ کردند.
آنها تأثیر پروتئینهای خون را با مجموعهای از فناوریهای مولکولی و محاسباتی پیشرفته با همکاری دکتر نوان کروگان، محقق ارشد در گلادستون و مدیر مؤسسه علوم زیستی کمی در UCSF، و الکس پیکو، دکترا، محقق تحقیقاتی و مدیر دانشگاه تحلیل کردند. هسته بیوانفورماتیک در گلادستون.
در مطالعه جدید، محققان دریافتند که پروتئین های مختلف خون، فرآیندهای مولکولی مشخصی را در میکروگلیا فعال می کنند. علاوه بر این، آنها شناسایی کردند که فیبرین مسئول فعالیتهای منحصربهفرد ژن و پروتئین است که میکروگلیا را برای نورونها سمی میکند. سایر پروتئینهای خون آزمایششده عمدتاً مسئول این اثرات سمی نبودند.
دکتر اندرو مندیولا، دانشمند آزمایشگاه آکاسوگلو و اولین نویسنده این مطالعه، میگوید: «ما ابزارهای پیشرفته را ترکیب کردیم تا نمای وسیعی از تمام فرآیندهای میکروگلیا که توسط پروتئینهای خون مجزا ایجاد میشوند را به تصویر بکشیم. فیبرین برجسته بود، زیرا باعث ایجاد یک پاسخ ژنی چشمگیر در میکروگلیا میشد که منعکس کننده امضاهای ژنی شناسایی شده در بیماریهای عصبی مزمن مانند بیماری آلزایمر بود.
در تحقیقات قبلی، آکاسوگلو و تیمش کشف کرده بودند که فیبرین میتواند میکروگلیا را فعال کند و باعث اختلال شناختی در موشها شود. در واقع، محققان توانستند تأثیر بد فیبرین را در ناحیه التهابی خاصی از پروتئین کاهش دهند. این ناحیه بر نقش حیاتی فیبرین در لخته شدن خون تأثیر نمی گذارد. در مطالعه جدید، تیم نشان داد که حذف آن ناحیه التهابی توانایی فیبرین را برای فعال کردن ژنهای سمی در میکروگلیا کاهش میدهد و عملکردهای محافظتی این سلولهای ایمنی را بازسازی میکند.
پیامدهای بیماری های عصبی و درمان ها
محققان برای ارزیابی اینکه آیا یافتههای آنها به بیماری مرتبط است یا خیر، از تکنیکی استفاده کردند که برای شناسایی فعالیتهای ژن سمی در سلولهای مدلهای موش مبتلا به آلزایمر و مولتیپل اسکلروزیس ایجاد کردند. در هر دو نوع مدل، ژنهای میکروگلیا فعالشده با فیبرین در تخریب عصبی و استرس اکسیداتیو نقش دارند، فرآیندهایی که با بیماری آلزایمر و مولتیپل اسکلروزیس مرتبط هستند.
مندیولا میگوید: «ما فکر میکنیم که در بیماریهای عصبی، رسوبات فیبرین در محلهای نشت خون ممکن است منجر به پاسخهای ایمنی سمی شود.» “شناسایی رویکردهایی برای مهار انتخابی این پاسخ های سمی می تواند یک تغییر بازی برای درمان بیماری باشد.”
آزمایشگاه آکاسوگلو قبلاً یکی از این داروها را ساخته است، یک آنتی بادی مونوکلونال درمانی علیه دامنه التهابی فیبرین. این آنتی بادی اثرات مضر فیبرین را بدون اثرات نامطلوب بر لخته شدن خون مسدود می کند و از بیماری ام اس و آلزایمر در موش محافظت می کند. یک نسخه انسانی از این ایمونوتراپی فیبرین درجه یک، اکنون آزمایشات بالینی ایمنی فاز 1 را آغاز کرده است.
خنثی کردن سمیت خون می تواند از مغز در برابر التهاب مضر محافظت کند و اتصالات عصبی مورد نیاز برای عملکردهای شناختی را بازیابی کند. با هدف قرار دادن فیبرین، میتوانیم سلولهای میکروگلیا سمی را بدون تأثیر بر عملکرد محافظتی آنها در مغز مسدود کنیم.»
اندرو مندیولا، دکترا، دانشمند، نویسنده اول
این مطالعه حجم زیادی از داده های مولکولی را تولید کرد که اکنون به صورت رایگان برای سایر محققان در دسترس است. اطلس دسترسی باز نحوه تأثیر خون بر مغز را می توان برای آشکار کردن سایر عملکردهای پروتئین های خون و حمایت از کشف داروها و نشانگرهای زیستی جدید بیشتر تجزیه و تحلیل کرد.
Lennart Mucke، MD، مدیر موسسه بیماریهای عصبی گلادستون، میگوید: «این یافتههای هیجانانگیز طرز فکر ما را در مورد پروتئینهای خون، از افراد ناظر ثانویه تا عوامل اصلی آسیبرسانی به مغز، تغییر میدهند. مکانیسمهای شناساییشده در این مطالعه میتوانند در طیف وسیعی از شرایط عصبی شامل نشت خون در مغز، از جمله اختلالات نورودژنراتیو، بیماریهای خودایمنی، سکته مغزی و آسیبهای مغزی موثر باشند. بنابراین، آنها پیامدهای درمانی گستردهای دارند.
منبع:
مرجع مجله:
مندیولا، ای اس، و همکاران (2023) تعریف عملکرد میکروگلیا ناشی از خون در تخریب عصبی از طریق پروفایل چند جفتی. ایمونولوژی طبیعت. doi.org/10.1038/s41590-023-01522-0.