مطالعه نشان می دهد که چگونه بدن p62 پاسخ استرس مستقل از اکسیداسیون و کاهش را کنترل می کند

استرس سلولی یا استرس اکسیداتیو زمانی اتفاق می‌افتد که تجمع گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) وجود داشته باشد که با مکانیسم‌های سلولی تداخل می‌کند و حتی می‌تواند باعث آسیب به پروتئین‌ها، لیپیدها و DNA شود. به دلیل ماهیت مخرب خود، همه سلول ها مکانیسم های قوی برای حذف ROS و کاهش استرس اکسیداتیو دارند. یکی از این مکانیسم ها پاسخ استرس با واسطه فاکتور 2 (NRF2) مربوط به فاکتور هسته ای اریتروئید 2 است که در آن NRF2 یک فاکتور اصلی رونویسی است که به کاهش استرس اکسیداتیو کمک می کند.

اطلاعات زیادی در مورد فعال شدن NRF2 وابسته به ردوکس و نقش بعدی آن در پاسخ به استرس شناخته شده است. در این مسیر، پروتئین 1 مرتبط با ECH شبه کلچ (KEAP1) استرس اکسیداتیو را در سلول از طریق اکسیداسیون بقایای سیستئین خاص خود حس می کند. این اکسیداسیون باعث تغییرات ساختاری در KEAP1 می شود که به نوبه خود توانایی سرکوب NRF2 را از دست می دهد. در نتیجه، NRF2 تثبیت می‌شود و یک سری از ژن‌ها را القا می‌کند که پروتئین‌های آنتی اکسیداتیو را کد می‌کنند که استرس اکسیداتیو ناشی از ROS را کاهش و حذف می‌کنند.

NRF2 همچنین می تواند به روشی مستقل از ردوکس فعال شود. این فعال‌سازی شامل پروتئین p62 می‌شود، که در هنگام اتصال به پروتئین‌های یوبی‌کوئیتین شده در پروتئوستاز معیوب، تحت جداسازی فاز مایع- مایع قرار می‌گیرد تا اجسام p62 را تشکیل دهد. با این حال، مکانیسم دقیق تنظیم NRF2 از طریق اجسام p62 تاکنون تا حد زیادی ناشناخته مانده بود.

اکنون، محققان ژاپنی دریافته‌اند که چگونه اجسام p62 فعال‌سازی NRF2 مستقل از ردوکس را کنترل می‌کنند. آنها مطالعه ای را انجام دادند که توسط پروفسور ماساکی کوماتسو و دانشیار یوشینوبو ایچیمورا از دانشکده پزشکی دانشگاه Juntendo و دکتر Nobuo N. Noda از دانشگاه هوکایدو طراحی شد. “ما در یک مطالعه قبلی گزارش داده‌ایم که فسفوریلاسیون p62 اتصال KEAP1 به NRF2 را بطور رقابتی مهار می‌کند و در نتیجه عملکرد سرکوب‌کننده NRF2 KEAP1 را غیرفعال می‌کند. با این حال، مکانیسم تنظیمی و عملکردهای فیزیولوژیکی در داخل بدن تا حد زیادی نامشخص است. این مهم است زیرا تجمع p62 ​​فسفریله باعث بسیاری از بیماری های صعب العلاج می شود. وقتی از پروفسور کوماتسو در مورد انگیزه تیم برای پیگیری تحقیق پرسیده شد، توضیح می دهد. یافته‌های آنها قرار است همه در منتشر شود مجله EMBO.

این تیم با استفاده از تکنیک‌های پیشرفته مانند میکروسکوپ نیروی اتمی با سرعت بالا، بازیابی فلورسانس پس از فوتوبلیچینگ، و از دست دادن فلورسانس در فتوبلیچینگ، آزمایش‌هایی را انجام دادند که شامل آزمایش‌هایی بود که خارج از یک موجود زنده انجام می‌شد. (درونکشتگاهی) و کسانی که از سلول ها و موش ها استفاده می کنند (in vivoبرای نمایاندن کامل تعاملات پروتئین-پروتئین، محلی سازی سلولی اجزای خاص، و اثرات فسفوریلاسیون p62 ناشی از LLPS، در طول فعال سازی NRF2 مستقل از ردوکس.

دکتر ایچیمورا با جمع بندی یافته های اصلی مطالعه خود توضیح می دهد، ما دریافتیم که ULK1، یک پروتئین کیناز، به p62 منتقل می شود اجسام و سپس p62 را در داخل بدن فسفریله می کند. اجسام p62 فسفریله شده KEAP1 را درون خود نگه می دارند که باعث فعال شدن NRF2 می شود.

KEAP1 معمولا در داخل و خارج از بدن p62 چرخه می شود. با این حال، p62 فسفریله محکم به KEAP1 متصل می شود، که باعث می شود KEAP1 در بدن p62 حفظ و جدا شود. این منجر به فعال شدن NRF2 حتی بیشتر می شود. اجسام p62 توسط اتوفاژی تخریب می‌شوند و این ممکن است به خاموش شدن این مسیر کمک کند. مطالعه حاضر دامنه پاسخ استرس آنتی اکسیدانی را گسترش می دهد و بینش جدیدی در مورد نقش جداسازی فاز در فرآیند ارائه می دهد.

اهمیت این فعال‌سازی NRF2 مستقل از اکسیداسیون و کاهش با استفاده از فسفومیمتیک مورد آزمایش قرار گرفت p62 در مدل‌های موش ضربه‌ای که بیش فعال‌سازی NRF2 توسط فسفوریلاسیون گسترده منجر به هیپرکراتوزیس می‌شود؛ نقص رشدی که باعث ضخیم شدن لایه بیرونی معده و پوشش مری می‌شود، که به نوبه خود باعث توقف رشد به دلیل سوء تغذیه می‌شود.

پروفسور کوماتسو مطمئن است که تیم او پایه و اساس کار آینده را برای بررسی عمیق تر مکانیسم و ​​تنظیم پاسخ های استرس مستقل از اکسیداسیون و کاهش ایجاد کرده است. او نتیجه می گیرد، فعال‌سازی NRF2 چه وابسته به ردوکس یا مستقل باشد، یک سیستم دفاعی بیولوژیکی مهم است. درک مکانیسم‌های تنظیمی آن بسیار مهم است، زیرا فعال‌سازی مداوم آن منجر به پاسخ‌های دفاعی نامتعارف، مانند کراتینه شدن بیش از حد می‌شود. مطالعه ما اولین تأیید علمی از اهمیت فیزیولوژیکی برای فعال سازی NRF2 مستقل از ردوکس – سایپرز، باشگاه دانش در مورد پاسخ های استرس مستقل از ردوکس، فعال سازی NRF2 به احتمال زیاد توسط فسفوریلاسیون، دفسفوریلاسیون و تخریب اتوفاژیک اجسام p62 تنظیم می شود. اجسام p62 در سلول‌های آسیب‌دیده در بیماران مبتلا به اختلالات کبدی، بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی و سرطان‌ها تجمع می‌یابند. بنابراین، تحقیقاتی مانند ما در روشن کردن پاتوژنز و توسعه درمان های بهبود یافته برای p62 مفید خواهد بود.، بیماری های NRF2 و مربوط به اتوفاژی.”