دانشمندان ساختار اولین مرحله تشکیل آمیلوئید را برای بیماری هانتینگتون کشف کردند

بیماری های مخرب عصبی مانند هانتینگتون، آلزایمر و پارکینسون همگی با رسوبات پروتئینی در مغز که به نام آمیلوئید شناخته می شود، مرتبط هستند. علیرغم سرمایه‌گذاری‌های تحقیقاتی گسترده در مورد علت و سمیت آمیلوئیدها، رمزگشایی اولین گام در شکل‌گیری همراه با روش‌های درمانی مؤثر مبهم باقی مانده است.

برای اولین بار، دانشمندان در موسسه تحقیقات پزشکی استورز ساختار اولین مرحله تشکیل آمیلوئید، به نام هسته، را برای بیماری هانتینگتون کشف کردند. مطالعه منتشر شده در eLife در 13 ژوئن 2023، از آزمایشگاه محقق، دکتر راندال هالفمن، روشی جدید و رادیکال را برای درمان نه تنها هانتینگتون، بلکه ده‌ها بیماری مرتبط با آمیلوئید دیگر پیشنهاد می‌کند – پیشگیری از مرحله اولیه و محدودکننده سرعت از وقوع.

این اولین باری است که کسی ساختار یک هسته آمیلوئید را به طور تجربی تعیین می کند، حتی اگر بیشتر بیماری های عصبی تخریب کننده اصلی با آمیلوئید مرتبط باشند. یکی از اسرار بزرگ هانتینگتون، آلزایمر و ALS این است که چرا بیماری با آمیلوئید همزمان است، اما خود آمیلوئیدها مقصر اصلی نیستند.

راندال هالفمن، دکترای تخصصی، محقق

تج کاندولا، دکترا، و شریرام ونکاتسان، دکترا، نویسندگان اول، به طور منحصر به فردی ساختار هسته آمیلوئید را برای هانتینگتین، پروتئین مسئول بیماری هانتینگتون، شناسایی کردند و کشف کردند که هسته در یک مولکول پروتئین واحد تشکیل می شود.

پروتئین ها کارگران کارخانه سلول هستند که از توالی های منحصر به فرد 20 اسید آمینه، بلوک های سازنده آنها ساخته شده اند. برخی از پروتئین ها تکرار یکی از این اسیدهای آمینه – گلوتامین (به اختصار Q) دارند. هانتینگتون و هشت بیماری دیگر که مجموعاً «بیماری های PolyQ» نامیده می شوند، زمانی رخ می دهند که پروتئین های خاصی تکرار بیش از حد طولانی داشته باشند. به نوعی، این باعث می‌شود که پروتئین‌ها در ساختار خاصی جمع شوند که یک واکنش زنجیره‌ای را آغاز می‌کند که سلول را می‌کشد.

هالفمن می‌گوید: «برای سه دهه، ما می‌دانستیم که هانتینگتون و بیماری‌های کشنده مربوط به آن زمانی اتفاق می‌افتد که پروتئین‌ها حاوی بیش از 36 Qs پشت سر هم باشند و باعث تشکیل زنجیره‌ای از پروتئین در مغز شوند، اما دلیل آن را نمی‌دانستیم. . ما اکنون متوجه شده ایم که اولین حلقه در این زنجیره چگونه به نظر می رسد و با انجام این کار، راه جدیدی برای متوقف کردن آن کشف کرده ایم.

پروفسور جرمی اشمیت، Ph.D. از دانشگاه ایالتی کانزاس، گفت: «صادقانه بگویم، من از اینکه چنین مدل فیزیکی شهودی از هسته‌زایی با وجود پیچیدگی ذاتی محیط سلولی پدیدار شد، شگفت‌زده هستم.

من واقعاً از شهود و فرضیه‌های قابل آزمایشی که این اثر الهام می‌گیرد هیجان‌زده هستم.»

یک تغییر پارادایم و روش درمانی بالقوه

این یافته های جدید به طور بالقوه یک تغییر پارادایم برای نحوه نگرش ما به آمیلوئیدها هستند. نتایج این تحقیق نشان می‌دهد که مراحل اولیه تشکیل آمیلوئید، درست پس از تشکیل هسته، است که باعث مرگ سلول‌های عصبی می‌شود.

همراه با کشف ساختار کلیدی که تشکیل آمیلوئید polyQ را آغاز می کند، محققان دریافتند که این ساختار فقط در مولکول های جدا شده از پروتئین تشکیل می شود. انباشته شدن پروتئین ها در سلول ها به طور کلی تشکیل آمیلوئیدها را متوقف کرد. این یک راه درمانی جدید است که تیم قصد دارد بیشتر در موش ها و ارگانوئیدهای مغزی کشف کند.

یک تکنیک جدید

تکنیکی که اخیرا توسط آزمایشگاه Halfmann توسعه یافته است، انتقال انرژی رزونانس آمفی فلوریک فورستر (DAmFRET)، نشان می دهد که چگونه یک پروتئین در سلول های منفرد خود جمع می شود. معلوم شد که این روش برای مشاهده رویداد هسته‌زایی تشکیل‌دهنده آمیلوئید محدودکننده سرعت بسیار مهم است.

هالفمن می‌گوید: «یک نوآوری کلیدی این بود که حجم واکنش را تا حدی به حداقل برسانیم که بتوانیم تصادفی یا تصادفی بودن آن را شاهد باشیم و سپس توالی را تغییر دهیم تا بفهمیم چه چیزی بر آن حاکم است.

طراحی و آزمایش الگوهای خاص Qs، تیم را قادر ساخت تا حداقل ساختاری را استنباط کند که می‌تواند مجموعه‌ای از چهار رشته هر رشته با سه Q در مکان‌های خاص تشکیل دهد. این کریستال ریز درون یک مولکول پروتئین اولین گام در یک واکنش زنجیره ای است که منجر به بیماری می شود.

هالفمن می‌گوید: «کار قبلی در لوله‌های آزمایش از یک هسته مونومر پشتیبانی می‌کرد، اما این مدل بحث‌برانگیز بوده است. ما اکنون شواهد قوی داریم مبنی بر اینکه 36 Qs عدد حیاتی برای هسته‌زایی است که در مولکول‌های تک پروتئین اتفاق می‌افتد، و علاوه بر این، این روش در داخل سلول‌های زنده اتفاق می‌افتد.

در اصل، این کار یک مدل مولکولی برای بررسی ساختار هر هسته آمیلوئید ارائه می دهد. علاوه بر این، همبستگی بین پیری و آمیلوئیدها نشان می‌دهد که این روش ممکن است در نهایت مکانیسم‌های مولکولی را که باعث پیری می‌شوند، آشکار کند. رویکرد پیشگیرانه برای حذف یا حداقل به تأخیر انداختن هسته‌زایی، امیدی را برای افراد مبتلا به پروتئین‌های پاتولوژیک PolyQ ایجاد می‌کند.

هالفمن می‌گوید: «پارادایم در حال ظهور این است که همه چیز از یک رویداد منفرد ناشی می‌شود، یک تغییر خود به خود در شکل پروتئین. «این رویداد واکنش زنجیره‌ای را برای آمیلوئیدهایی که سلول‌ها را می‌کشند شعله‌ور می‌کند و ممکن است بینش مهمی در مورد چگونه آمیلوئیدها باعث بیماری می شوند.”