بر اساس مطالعه ای که در 13 ژوئن منتشر شد، ورود ویروس SARS-CoV-2 به بافت های انسانی به فعالیت ژن میزبانی بستگی دارد که تولید یک گیرنده کلیدی ویروسی را تنظیم می کند.هفتم در مجله دسترسی آزاد زیست شناسی PLOS توسط مدیسون استرین و کریگ ویلن از دانشگاه ییل، ایالات متحده و همکارانش. این یافته اطلاعات مهم جدیدی را در مورد چگونگی ایجاد عفونت توسط ویروس مسئول COVID-19 ارائه می دهد و ممکن است منجر به درمان های ضد ویروسی جدید شود.
در کار قبلی، نویسندگان ژن DYRK1A را برای پاتوژنز SARS-CoV-2 حیاتی شناسایی کردند. این ژن یک کیناز، نوعی آنزیم را رمزگذاری می‌کند و قبلاً در تنظیم تکثیر سلولی و رشد عصبی نقش داشته است. همچنین نشان داده شده است که از طریق فعالیت آنزیمی خود باعث ایجاد عفونت های ویروسی خاص می شود، اگرچه به نظر می رسد سایر عملکردهای پروتئین مستقل از نقش آن به عنوان یک آنزیم باشد.
برای بررسی اینکه چگونه DYRK1A باعث عفونت SARS-CoV-2 می شود، نویسندگان این ژن را در سلول های کشت داده شده حذف کردند و دریافتند که آنها کمتر مستعد ابتلا به عفونت هستند، به ویژه از طریق کاهش ورود ویروس به سلول های هدف. نقطه اصلی ورود ویروس یک گیرنده به نام ACE2 است و نویسندگان نشان دادند که حذف DYRK1A باعث کاهش فعالیت ACE2 می شود. هنگامی که آنها DYRK1A را با استفاده از یک ناقل ژنی دوباره معرفی کردند، سلول ها یک بار دیگر ACE2 را فعال کردند و مستعد عفونت ویروسی شدند. آنها دریافتند که این حساسیت مستقل از عملکرد آنزیمی DYRK1A است، زیرا معرفی یک DYRK1A جهش یافته بدون فعالیت آنزیم، یا مسدود کردن فعالیت آنزیم از نظر دارویی، همچنان منجر به عفونت می شود.
مطالعات قبلی نشان داده اند که DYRK1A علاوه بر عمل به عنوان یک آنزیم، به عنوان یک فاکتور رونویسی عمل می کند و سطح فعالیت طیف گسترده ای از ژن ها را تغییر می دهد. در این مطالعه، نویسندگان نشان دادند که از دست دادن DYRK1A ACE2 را به همراه ژن گیرنده دیگری به نام DPP4 که نقطه ورود یک ویروس مرتبط، MERS-CoV است، کاهش داد. کاهش DYRK1A دسترسی کروماتین را در نزدیکی محل شروع رونویسی ACE2، همراه با چندین سایت دیگر که به افزایش فعالیت ژن ACE2 معروف هستند، کاهش داد. بدون سطوح بالای ACE2 در سلول های هدف، ورود ویروس مهار می شود.
استرین گفت: «هدف‌های درمانی جدید علیه کروناویروس‌های فعلی و آینده برای مبارزه با مقاومت دارویی و ویروس‌های نوظهور مورد نیاز است. اگرچه مهارکننده‌های مولکولی کوچک DYRK1A وجود دارند، “این داروها به دلیل انتخاب‌پذیری و سمیت محدود آنها محدود می‌شوند. علاوه بر این، این مهارکننده‌ها از نظر ساختاری عملکرد کاتالیزوری DYRK1A را هدف قرار می‌دهند، که اکنون نشان داده‌ایم که برای ورود ویروس کرونا ضروری است. بنابراین، DYRK1A به عنوان یک هدف درمانی به کلاس‌های دارویی جدیدی نیاز دارد که هم قابل تحمل هستند و هم فعالیت DYRK1A را مستقل از عملکرد کاتالیزوری آن محدود می‌کنند.”
ما پروتئین میزبانی به نام DYRK1A را شناسایی کردیم که برای فعال کردن بیان گیرنده‌های چند ویروس کرونای بسیار بیماری‌زا از جمله ویروس‌هایی که عامل SARS، COVID و MERS هستند، حیاتی است. این به ما بینش مهمی در مورد آنچه که گونه‌ها، بافت‌ها و سلول‌ها را مستعد ابتلا به کرونا می‌کند، می‌دهد.”
کریگ ویلن از دانشگاه ییل، ایالات متحده
منبع:
مرجع مجله:
استرین، ام اس، و همکاران (2023) DYRK1A ورود ویروسی کروناویروس های انسانی بسیار بیماری زا را به روشی مستقل از کیناز ترویج می کند. زیست شناسی PLOS. doi.org/10.1371/journal.pbio.3002097.