پیوند جایگزین در بیماری های نورودژنراتیو و نوید استراتژی های درمانی مبتنی بر RNA

پیوند جایگزین، روشی هوشمندانه که سلول انواع مختلفی از RNA های پیام رسان را تولید می کند. RNA های تک رشته ای درگیر در سنتز پروتئین – و پروتئین هایی از همان بخش DNA، نقش مهمی در زیست شناسی مولکولی ایفا می کند. در حال پیشرفت سریع، زمینه پیوند جایگزین یک موضوع پیچیده است و ادبیات علمی در مورد آن در حال حاضر گسترده است.

دیوید نیکوم، دانشجوی برنامه فارغ التحصیل علوم اعصاب UC Riverside، و مشاور او، سیکا ژنگ، دانشیار علوم زیست پزشکی در دانشکده پزشکی UCR و مدیر مرکز زیست شناسی و پزشکی RNA، نظری در این زمینه نوشته اند. Nature Reviews Neuroscience برای بحث در مورد تحقیقات نوظهور و شواهدی در مورد نقش نقص‌های پیوند جایگزین در بیماری‌های عصبی عمده. آنها همچنین آخرین پیشرفت ها در استراتژی های درمانی مبتنی بر RNA را برای هدف قرار دادن این اختلالات خلاصه می کنند.

به گفته آنها، موضوع پیوند جایگزین در بیماری های نورودژنراتیو به ویژه با توجه به افزایش فراوانی بیماری های نورودژنراتیو در سراسر جهان و نیاز فوری به رویکردهای جدید برای درمان و مدیریت آنها مرتبط است. آن‌ها استدلال می‌کنند که از آنجایی که اختلال در تنظیم نابجای اتصال معمولاً در بیماری‌های عصبی رخ می‌دهد، وعده استفاده از درمان‌های RNA برای درک مهم است و برای بررسی مناسب است.

هدف بررسی آنها با عنوان “پیوند جایگزین در بیماری های عصبی و نوید درمان های RNA” ارائه دانش جامع و همه جانبه برای مخاطبان علمی علاقه مند به این موضوع است. این دانش و اکتشافات حاصل از دهه‌ها تحقیق انجام شده توسط بسیاری از آزمایشگاه‌ها در سراسر جهان در مورد بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، بیماری هانتینگتون، ALS، دمانس گیجگاهی پیشانی، و غیره را ترکیب می‌کند. این کار توسط کمک‌های مالی موسسه ملی بهداشت به ژنگ پشتیبانی می‌شود. در پرسش و پاسخ زیر، ژنگ و نیکوم جنبه‌های کلیدی بررسی را باز می‌کنند.

س: بی نظمی جایگزین پیوند چیست؟

هنگامی که DNA یک ژن به یک RNA پیش پیام رسان (RNA قبل از اتصال آن) رونویسی می شود، تنها بخش کوچکی از RNA پیش پیام رسان به RNA پیام رسان نهایی یا mRNA رونویسی تبدیل می شود که پروتئین را کد می کند. پیوند جایگزین فرآیندی است که به وسیله آن سلول می تواند انتخاب کند که کدام یک از آن بخش های کد کننده پروتئین را در RNA یا پروتئین حاصل قرار دهد. بی نظمی جایگزینی اتصال زمانی است که این فرآیند به نحوی اشتباه پیش می رود. سلول انتخاب می کند که قسمت های کد کننده پروتئین اشتباه را شامل شود یا برخی از قسمت های صحیح را حذف کند. این می تواند انواع مشکلات را در پروتئین حاصل ایجاد کند: ممکن است کوتاه تر از آنچه تصور می شود باشد که عملکرد طبیعی آن را در سلول مختل کند، یا می تواند منجر به عدم تولید پروتئین شود.

س: پیوند جایگزین چه نقشی در زیست شناسی مولکولی دارد؟

پیوند جایگزین به میزان زیادی تنوع پروتئین هایی را که می توان از یک ژن تولید کرد، گسترش می دهد. این مهم است زیرا موجودات چند سلولی انواع مختلفی از سلول ها را می سازند که انواع بافت های بدن آنها را تشکیل می دهند. اما هر سلول فقط کد ژنتیکی یکسانی دارد. برای ایجاد پیچیدگی خیره کننده حیات چند سلولی، سلول ها به پیوند جایگزین وابسته هستند تا به آنها انعطاف پذیری برای ایجاد خانواده های بزرگ پروتئین های مشابه با عملکردهای خاص بافت و مرحله رشدی متفاوت بدهد. به عنوان مثال، شبکه‌های پیوند جایگزین خاص تنها در طول رشد جنینی فعال می‌شوند و زمانی که ارگانیسم بالغ می‌شود، خاموش می‌شوند.

س: به طور خلاصه، چگونه به آسیب شناسی مولکولی طیف گسترده ای از بیماری های عصبی کمک می کند؟

برخی از اندام ها برای ایجاد تنوع سلولی بیش از سایرین به پیوند جایگزین متکی هستند. ما به طور قطع نمی دانیم چرا، اما مغز بیشتر از هر عضو دیگری در بدن، پیوند جایگزین دارد. دانشمندان حدس می زنند که این ممکن است به دلیل پیچیدگی منحصر به فرد مغز، تکامل سریع، یا تنوع فوق العاده انواع سلول های موجود در آن باشد. آنچه ما می دانیم این است که بسیاری از رویدادهای پیوند جایگزین ویژه مغز وجود دارد که به طور مداوم در بیماری های عصبی اشتباه می شوند. اینها شامل اختلالات عصبی رشدی، مانند اختلال طیف اوتیسم، یا بیماری های عصبی، مانند بیماری آلزایمر یا ALS است. بهترین مثال قابل درک ما تا کنون مربوط به پیوندهای جایگزین نامنظم در ALS است. دانشمندان دریافتند که این رویدادهای اتصال اشتباه منجر به تولید پروتئین های نابجا یا کاهش پروتئین های طبیعی می شود که در نهایت بر سلامت و عملکرد نورون ها تأثیر می گذارد. برخی دیگر از بیماری‌های نورودژنراتیو با پیرایش جایگزین نامنظم عبارتند از: زوال عقل فرونتوتمپورال، بیماری پارکینسون، دیساآتونومی خانوادگی، بیماری هانتینگتون، آتروفی عضلانی نخاعی، و دیستروفی عضلانی دوشن.

س: آیا پیوند جایگزین در سایر بیماری ها نقش دارد؟

پیوند جایگزین با حدود 15 درصد از بیماری های ژنتیکی و سرطان های انسان مرتبط است. جهش در اجزایی که پیرایش جایگزین را تنظیم می‌کنند، عامل بسیاری از بیماری‌ها، هم شایع و هم نادر هستند. دیستروفی میوتونیک، سندرم‌های میلودیسپلاستیک (سرطان‌های مغز استخوان)، اختلالات دژنراتیو شبکیه مانند رتینیت پیگمانتوزا، و پروگریا (سندرم نادر پیری زودرس) نمونه‌های برجسته‌ای از بیماری‌های ناشی از نقص اتصال هستند.

س: شما این بررسی را با آخرین پیشرفت‌ها در استراتژی‌های درمانی مبتنی بر RNA که برای هدف قرار دادن مکانیسم‌های اتصال زیرین ایجاد شده‌اند، به پایان می‌رسانید. برخی از این پیشرفت ها چیست؟

یک مثال خوب از هدف قرار دادن مکانیسم های پیوند زمینه ای برای درمان بیماری ها، بیماری به نام آتروفی عضلانی نخاعی است که یک بیماری ژنتیکی عمده در کودکان و نوزادان است. انسان ها حامل دو نسخه تقریباً یکسان از ژن Survival Motor Neuron هستند: SMN1 و SMN2 که برای بقای تمام سلول های جانوری ضروری هستند. بیماران مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی از دست دادن SMN1; SMN2 تنها منبع پروتئین SMN در بیماران است. تفاوت بحرانی بین SMN1 و SMN2 اتصال اگزون 7، قطعه کوچکی از توالی کدکننده پروتئین در ژن SMN است. بر خلاف SMN1 اگزون 7، SMN2 اگزون 7 معمولاً در بیشتر بافت ها وجود ندارد. رونوشت اگزون 7-پرش تولید شده توسط SMN2 یک پروتئین نیمه کاربردی و ناپایدار تولید می کند. اولین تاییدیه درمانی برای SMA هدف قرار می گیرد SMN2 pre-mRNA و به ناحیه‌ای متصل می‌شود که توسط دستگاه اسپلایسینگ برای حذف اگزون 7 قابل دسترسی است. این در نهایت منجر به مسدود شدن حذف اگزون 7 می‌شود و باعث تشکیل پروتئین SMN عملکردی می‌شود. با ترویج اتصال اگزون 7، این دارو (Spinraza) بیان SMN را در سلول افزایش داد. SMN2 ژن، جبران از دست دادن SMN1و از از بین رفتن سلول های سیستم عصبی مرکزی جلوگیری می کند.

این داستان نمونه ای از کتاب درسی مکانیزم اتصال است که می تواند برای درمان یک بیماری کشنده در کودکان مورد هدف قرار گیرد. امید این است که مکانیسم های اتصال بیشتری را درک کنیم و راه های جدیدی برای هدف قرار دادن آنها برای درمان سایر بیماری ها پیدا کنیم.

برخی از آخرین پیشرفت ها:

• الیگونوکلئوتیدهای جابجایی اسپلایس (مانند اسپینرازا) برای تائوپاتی -؛ اختلالات نورودژنراتیو با رسوب غیر طبیعی پروتئین تاو -؛ که می تواند تعادل ایزوفرم های بیماری زا (انواع tau-RNA) را در مغز اصلاح کند
• الیگونوکلئوتیدهای پیوند دهنده پروتئین‌های آمیلوئید را هدف قرار می‌دهند که می‌توانند پلاک‌های مغز را در موش‌های آلزایمر کاهش دهند.
• ترانس اسپلایسینگ RNA با واسطه اسپلایسئوزوم (SMaRT) – سیستم برنامه ریزی مجدد ژن که برای تصحیح mRNA های به هم پیوسته نابجا با جایگزینی کل توالی کد کننده در بالادست یا پایین دست محل اتصال طراحی شده است.
• رویکردهای CRISPR با هدف RNA که می‌تواند نقص‌های اتصال را بدون تغییر ژنوم بیمار مانند ژن‌درمانی‌های سنتی معکوس کند.