استفاده از واکسن برای تقویت پاسخ سلول های T مهندسی شده

مهندسی سلول های T برای از بین بردن سلول های سرطانی در درمان برخی از انواع سرطان مانند لوسمی و لنفوم موفق بوده است. با این حال، برای تومورهای جامد به خوبی کار نکرده است.

یکی از دلایل این عدم موفقیت این است که سلول های T تنها یک آنتی ژن (پروتئین هدف موجود در تومورها) را هدف قرار می دهند. اگر برخی از سلول های تومور آن آنتی ژن را بیان نکنند، می توانند از حمله سلول T فرار کنند.

محققان MIT اکنون راهی برای غلبه بر این مانع، با استفاده از واکسنی یافته‌اند که پاسخ سلول‌های T مهندسی‌شده، معروف به سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) را تقویت می‌کند و همچنین به سیستم ایمنی کمک می‌کند تا سلول‌های T جدید تولید کند که سایر آنتی‌ژن‌های تومور را هدف قرار می‌دهند. . در مطالعاتی که روی موش ها انجام شد، محققان دریافتند که این رویکرد احتمال ریشه کنی تومورها را بسیار بیشتر می کند.

به نظر می‌رسد این تقویت واکسن فرآیندی به نام گسترش آنتی‌ژن را هدایت می‌کند، که در آن سیستم ایمنی بدن شما با سلول‌های CAR T مهندسی‌شده برای رد تومورهایی که در آن همه سلول‌ها آنتی‌ژن مورد هدف سلول‌های CAR T را بیان نمی‌کنند، همکاری می‌کند.

دارل اروین، پروفسور آندروود-پرسکات با انتصاب در بخش‌های مهندسی بیولوژیک MIT و علوم و مهندسی مواد، و عضو موسسه کخ MIT برای تحقیقات سرطان یکپارچه و موسسه راگون MGH، MIT و هاروارد.

ایروین نویسنده ارشد این مطالعه است که امروز در سلول. نویسنده اصلی مقاله Leyuan Ma، فوق دکترای سابق در موسسه Koch و در حال حاضر استادیار پاتولوژی و پزشکی آزمایشگاهی در دانشکده پزشکی دانشگاه پنسیلوانیا است.

سلول های T مهندسی شده

سازمان غذا و داروی ایالات متحده چندین نوع درمان با سلول T را برای سرطان خون تایید کرده است. این درمان‌ها بر اساس سلول‌های CAR-T هستند که برای نمایش گیرنده‌هایی طراحی شده‌اند که می‌توانند آنتی‌ژن خاصی را که روی سلول‌های سرطانی یافت می‌شود، تشخیص دهند.

محققان برای انطباق این نوع درمان با گلیوبلاستوما، نوعی سرطان مغز، سلول های CAR-T را طراحی کرده اند که نسخه جهش یافته گیرنده EGFR را هدف قرار می دهد. با این حال، همه سلول های گلیوبلاستوما این آنتی ژن را بیان نمی کنند و هنگامی که توسط سلول های CAR-T مورد حمله قرار می گیرند، برخی از سلول های گلیوبلاستوما با توقف تولید آنتی ژن هدف پاسخ می دهند.

در یک مطالعه در سال 2019، ایروین و همکارانش با تحویل واکسن به موش ها مدت کوتاهی پس از تزریق سلول های T مهندسی شده، اثربخشی سلول های CAR-T را در برابر گلیوبلاستوما افزایش دادند. این واکسن که حامل همان آنتی ژن مورد هدف سلول های CAR-T است، توسط سلول های ایمنی در غدد لنفاوی، جایی که سلول های CAR-T در معرض آن قرار می گیرند، جذب می شود.

در آن مطالعه، محققان دریافتند که این تقویت واکسن نه تنها به سلول‌های CAR-T مهندسی‌شده برای حمله به تومورها کمک می‌کند، بلکه یک اثر غیرمنتظره دیگر نیز داشت: به تولید سلول‌های T میزبان که سایر آنتی‌ژن‌های تومور را هدف قرار می‌دهند، کمک کرد.

این پدیده که به “گسترش آنتی ژن” معروف است، مطلوب است زیرا جمعیت هایی از سلول های T را ایجاد می کند که با همکاری یکدیگر می توانند تومورها را به طور کامل ریشه کن کنند و از رشد مجدد تومور جلوگیری کنند.

این دقیقاً همان چیزی است که می تواند به شما در مقابله با ناهمگونی آنتی ژن تومورهای جامد کمک کند، زیرا اگر سلول های T میزبان را برای حمله به آنتی ژن های دیگر آماده کنید، آنها ممکن است بتوانند وارد شوند و سلول های توموری را که CAR شما هستند از بین ببرند. ایروین می گوید: سلول های T نمی توانند.

تقویت کننده سیستم ایمنی

در مطالعه جدید خود، محققان می خواستند چگونگی فعال شدن آن پاسخ سلول T اضافی را بررسی کنند. آنها از همان نوع سلول های CAR-T در مطالعه 2019 خود استفاده کردند که برای هدف قرار دادن EGFR جهش یافته و همان واکسن مهندسی شده اند. به موش های مورد مطالعه دو دوز از واکسن به فاصله یک هفته داده شد.

محققان دریافتند که در این موش‌های تقویت‌شده، تغییرات متابولیکی در سلول‌های CAR-T رخ می‌دهد که تولید اینترفرون گاما را افزایش می‌دهد، سیتوکینی که به تحریک پاسخ ایمنی قوی کمک می‌کند. این به سلول های T کمک می کند تا بر محیط سرکوب کننده سیستم ایمنی تومور غلبه کنند، که به طور معمول هر سلول T را در مجاورت خاموش می کند.

از آنجایی که سلول‌های CAR-T سلول‌های توموری را که آنتی ژن هدف را بیان می‌کردند، کشتند، سلول‌های T میزبان (نه سلول‌های CAR-T مهندسی‌شده) با آنتی‌ژن‌های دیگری از سلول‌های تومور مواجه شدند و سلول‌های T میزبان را تحریک کردند تا آن آنتی‌ژن‌ها را هدف قرار دهند و به تخریب سلول‌های تومور کمک کنند.

محققان دریافتند بدون پاسخ سلول T میزبان، تومورها دوباره رشد می کنند حتی اگر سلول های CAR-T بیشتر سلول های تومور اصلی را از بین ببرند. این اتفاق می‌افتد زیرا سلول‌های تومور تحت درمان با سلول‌های CAR-T اغلب تولید آنتی‌ژن مورد هدف سلول‌های مهندسی‌شده را متوقف می‌کنند و به آنها اجازه می‌دهد از آن سلول‌ها فرار کنند.

ریشه کنی تومور

محققان سپس رویکرد خود را بر روی موش هایی با تومورهایی که سطوح مختلفی از آنتی ژن هدف داشتند، آزمایش کردند. آنها دریافتند که حتی در تومورهایی که تنها 50 درصد سلول های تومور آنتی ژن هدف را بیان می کنند، حدود 25 درصد از تومورها را می توان با ترکیبی از سلول های CAR-T و سلول های T میزبان از بین برد.

میزان موفقیت برای تومورهایی با سطوح بیشتری از آنتی ژن هدف بالاتر بود. هنگامی که 80 درصد از سلول های تومور آنتی ژن مورد هدف سلول های CAR-T را بیان کردند، تومورها در حدود 80 درصد از موش ها حذف شدند.

فناوری مورد استفاده در این مطالعه به شرکتی به نام Elicio Therapeutics مجوز داده شده است که در حال کار بر روی توسعه آن برای آزمایش بالقوه در بیماران است. در این مطالعه، محققان بر روی گلیوبلاستوما و ملانوما تمرکز کردند، اما آنها معتقدند که می‌تواند به طور بالقوه برای مبارزه با سایر انواع سرطان نیز مورد استفاده قرار گیرد.

ایروین می‌گوید: «در اصل، این باید برای هر تومور جامدی که در آن سلول T CAR تولید کرده‌اید که می‌تواند آن را هدف قرار دهد، اعمال شود.

محققان همچنین در حال کار بر روی روش‌هایی برای تطبیق درمان با سلول‌های CAR-T هستند تا بتوان از آن برای حمله به تومورهایی استفاده کرد که هیچ آنتی ژن قابل هدفی برای آن‌ها شناسایی نشده است.

این تحقیق توسط مؤسسه ملی بهداشت، مرکز مرمر برای نانوپزشکی سرطان در مؤسسه کخ، جایزه ASPIRE از بنیاد مارک برای تحقیقات سرطان، یک فلوشیپ فوق دکتری انجمن سرطان آمریکا، همکاری سلولی و ژن درمانی در بیمارستان کودکان تامین شد. از فیلادلفیا، صندوق خیریه دبلیو دبلیو اسمیت، و یک کمک هزینه حمایتی (هسته ای) موسسه کخ از موسسه ملی سرطان.