محتوای بالای مونوسیت تومور با نتایج بهتر برای بیماران مبتلا به سرطان مری مرتبط است

یک مطالعه تحقیقاتی سرطان لودویگ کشف کرده است که وجود تعداد نسبتاً بالایی از سلول های ایمنی به نام مونوسیت در تومورها با نتایج بهتر در بیماران سرطان مری که با ترکیبی از شیمی درمانی و ایمونوتراپی یا ایمونوشیمی درمانی درمان می شوند، مرتبط است. سرطان مری ششمین علت مرگ و میر ناشی از سرطان در سرتاسر جهان است و میزان بروز آدنوکارسینوم مری در 40 سال گذشته با سرعت نسبتاً بالایی افزایش یافته است. زمان بقا برای انواع غیر قابل جراحی یا متاستاتیک سرطان از 6 تا 12 ماه متغیر است.

به رهبری لودویگ آکسفورد، مدیر شین لو و دانشجوی فارغ التحصیل سابق توماس کارول و در شماره فعلی مجله منتشر شده است. سلول سرطانیاین مطالعه همچنین نشان می دهد که میزان جهش سلول های بدخیم تومور به طور مشابه نتایج بقا را پیش بینی می کند. علاوه بر این، ترکیب اندازه‌گیری بار جهشی تومور (TMB) و محتوای مونوسیت تومور (TMC) بهتر از هر دو اندازه‌گیری به تنهایی، پاسخ درمانی را پیش‌بینی می‌کند. این نشان می دهد که اندازه گیری ترکیبی یک نشانگر زیستی بالقوه برای انتخاب بیمارانی است که احتمالاً از ایمونوشیمی درمانی سود می برند.

برخی از بیماران سرطانی به درمان پاسخ می دهند در حالی که برخی نه، و برخی دیگر فقط تا حدی پاسخ می دهند. چالش این است که بفهمیم چرا افراد خاصی در هر دسته قرار می‌گیرند و پایه‌های مولکولی پاسخ‌های ناهمگن آنها را شناسایی می‌کنند.”

شین لو، لودویگ آکسفورد کارگردان

یک کارآزمایی بالینی (LUD2015-005) که در سال 2015 توسط لودویگ آکسفورد راه اندازی شد، فرصتی منحصر به فرد برای رسیدگی به این چالش ارائه کرد. 35 بیمار مبتلا به آدنوکارسینوم مری غیرقابل جراحی که در این کارآزمایی ثبت نام کردند، بر خلاف بسیاری از بیماران دیگر، چهار هفته ایمونوتراپی با مهارکننده های ایمن ایمن (ICI) به تنهایی (ضد PD-L1، یا ضد PD-L1 و ضد CTLA- دریافت کردند. 4) قبل از انجام 18 هفته ایمونوشیمی درمانی ترکیبی.

بیوپسی های سالم و سرطانی هر دو از بیماران در مقاطع زمانی متعدد و از چندین محل در طول دوره درمان آنها جمع آوری شد. محققان سپس توالی‌یابی RNA تک سلولی (scRNA-seq) را بر روی 65000 سلول از زیرمجموعه‌ای از بیماران کارآزمایی بالینی انجام دادند تا یک اطلس سلولی دقیق از دستگاه گوارش فوقانی تولید کنند که به عنوان یک نقشه مرجع از همه انواع سلول‌هایی که می‌توانند در سرطان های مری یافت می شود.

با توجه به چالش‌های فنی و دیگر چالش‌های مرتبط با scRNA-seq- که خروجی RNA سلول‌های منفرد را تجزیه و تحلیل می‌کند، چنین تحلیلی تنها بر روی 8 بیمار از 35 بیمار EAC در کارآزمایی بالینی انجام شد. با این حال، بیوپسی‌های همه بیماران تحت توالی RNA حجیم قرار گرفتند که یک جایگزین بسیار مقرون‌به‌صرفه بود.

سپس تیم از روش‌های محاسباتی – الگوریتم‌های دکانولوشن – برای تعیین نسبت انواع سلول‌های مختلف در هر بیوپسی با اطمینان بالا استفاده کرد. دکانولوشن یک ابزار محاسباتی است که بینش‌های بیولوژیکی از scRNA و توالی RNA حجیم را ترکیب می‌کند و در عین حال ضعف‌های خاص هر روش را جبران می‌کند – به ترتیب هزینه بالا و وضوح کم.

“در تحقیقات بالینی، ما باید راه هایی را برای به دست آوردن هر چه بیشتر اطلاعات از هر نمونه گرانبها پیدا کنیم. در این مورد، ما می خواستیم از توالی یابی تک سلولی در زیر مجموعه ای از آن نمونه ها استفاده کنیم تا بینش دقیقی از ترکیب سلولی این نمونه ها به دست آوریم. تومورها، و این دانش را با قدرت آماری انجام توالی RNA حجیم در همه افراد ترکیب کنید.

دکانولوشن نشان داد که تعداد مونوسیت ها در تومور قبل از درمان قابل اطمینان ترین پیش بینی کننده نتیجه بود. این یافته شگفت آور بود زیرا ICI در درجه اول سلول های T سیستم ایمنی را هدف قرار می دهد که منجر به حمله به تومورها می شود. کارول گفت: «ما دریافتیم که نشانگرهای سلول T قبل از درمان اصلاً در پیش‌بینی نتایج طولانی‌مدت بیمار برای درمان مورد استفاده در این کارآزمایی مفید نیستند.

محققان فرض می کنند که بیماران با TMC بالا می توانند سلول های ایمنی پیش التهابی بیشتری را از مونوسیت ها در پاسخ به درمان ICI نسبت به بیماران با TMC پایین تولید کنند. با حمایت از این، آنها دریافتند که پس از چهار هفته ICI، بیماران با TMC بالا سطح بالاتری از سلول‌های دندریتیک و ماکروفاژهای M1 را نشان دادند که پاسخ‌های پیش التهابی یا “کشنده تومور” را برمی‌انگیخت، در حالی که بیماران با TMC پایین، ضد التهاب بیشتری داشتند. یا ماکروفاژهای M2 “حمایت کننده تومور”.

لو گفت: «ما هنوز نمایش رسمی این موضوع را نداریم و تحقیقات آینده در اینجاست.

با استفاده از داده‌های در دسترس عموم، تیم همچنین تأیید کرد که ارتباط بین TMC بالا و نتایج بهبود یافته برای رایج‌ترین اشکال سرطان معده نیز وجود دارد.

علاوه بر شناسایی ترکیب TMB و TMC به عنوان نشانگرهای زیستی بالقوه برای پاسخ به ایمونوشیمی درمانی، محققان گزارش کردند که بیان PD-L1- پروتئینی که توسط ICI در کارآزمایی بالینی مورد هدف قرار گرفته است- پیش بینی کننده خوبی برای نتایج بیمار برای چنین درمان هایی نیست. . آنها همچنین یک امضای جدید التهاب سلول T (INCITE) را شناسایی کردند که با کوچک شدن تومور ناشی از ICI مرتبط است. این امضا می تواند به عنوان یک شاخص کلی از پاسخگویی بیمار به ایمونوتراپی، صرف نظر از سرطان آنها باشد.