تیمی به سرپرستی محققان گروه مکانیسم‌های اختلالات کلیوی ارثی (MIKADO) در دانشگاه زوریخ (زوریخ، سوئیس) از موتور کشف هدف مولد هوش مصنوعی (AI) Insilico Medicine، PandaOmics برای شناسایی اهداف دارویی قابل عمل برای لیزوزومی استفاده کرده‌اند. بیماری ذخیره سازی سیستینوز و اعتبارسنجی آنها در مدل های پیش بالینی بیماری. این نتایج که فرصت‌های درمانی جدیدی را برای این بیماری ویرانگر می‌گشاید، در 14 ژوئن در مجله منتشر شد. ارتباطات طبیعت. همکاران شامل دانشمندانی از مرکز تحقیقاتی مایکروسافت-دانشگاه ترنتو برای زیست‌شناسی سیستمی و محاسباتی در ایتالیا، بنیاد تحقیقات سیستینوزیس (ایروین، کالیفرنیا) و برنامه درمان‌های نوآورانه در بیماری‌های نادر (ITINERARE) در زوریخ هستند.
سیستینوزیس یک بیماری ژنتیکی نادر است که با ذخیره نامناسب اسید آمینه سیستین در سلول ها مشخص می شود و تهدیدی مادام العمر برای بدن افراد مبتلا به شمار می رود. سیستینوز نفروپاتیک شایع ترین و شدیدترین شکل این بیماری است که معمولاً در دوران نوزادی ظاهر می شود. تجمع بی امان سیستین به آرامی اندام های بدن را از بین می برد و باعث نارسایی کلیه، دیابت، کم کاری تیروئید، میوپاتی و زوال سیستم عصبی مرکزی می شود. در حال حاضر هیچ درمان درمانی برای کودکان مبتلا به سیستینوز وجود ندارد.
انتقال دهنده های آمینو اسید نقشی حیاتی در تسهیل حرکت مواد مغذی ضروری در غشای لیزوزوم ها ایفا می کنند، وزیکول های تخصصی که نقش اساسی در جابجایی مواد مغذی و تنظیم متابولیسم سلولی دارند. سیستینوز در اثر جهش هایی ایجاد می شود که ناقل سیستینوزین (CTNS) را باطل می کند و باعث تجمع سیستین می شود و باعث ایجاد بیماری ذخیره لیزوزومی می شود که به اندام های متعدد از جمله کلیه ها آسیب می رساند. دانشمندان مشکوک بودند که مکانیسم مسئول آسیب سلولی به تنظیم راپامایسین کمپلکس 1 (یا mTORC1) مرتبط است، یک پروتئین حفظ‌شده تکاملی که رشد سلولی و مسیرهای سیگنال‌دهی محافظت از زمین را کنترل می‌کند که طول عمر سالم را افزایش می‌دهد.
در این مطالعه، محققان از پلتفرم PandaOmics به عنوان روشی جدید برای اولویت‌بندی انجمن‌های هدف بیماری و اولویت‌بندی اهداف قابل عمل (دارویی) در سلول‌های سیستینوزیس استفاده کردند. تجزیه و تحلیل مبتنی بر هوش مصنوعی پیش‌بینی کرد که mTOR در فهرست رتبه‌بندی‌شده‌ای از اهداف دارویی قابل عمل پیشرو است. سپس محققان این رویکردهای بی‌طرفانه را با اعتبارسنجی متقابل گونه‌ای در مدل‌های بالینی سیستینوزیس و مکانیکی گسترش دادند. درونکشتگاهی مطالعات در سیستم های سلولی این یافته‌ها نشان می‌دهد که سیگنال‌دهی بیش فعال mTOR باعث اختلال در عملکرد سلول‌های لوله‌ای کلیه می‌شود و یک مسیر قابل هدف در سیستینوز است، بنابراین محققان آزمایش‌هایی را برای تأیید اثربخشی درمانی آن انجام دادند. محققان با آزمایش بر روی سیستم‌های سلولی و مدل‌های حیوانی مانند موش‌های صحرایی و گورخرماهی دریافتند که درمان با راپامایسین درمانی مورد تایید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) فعالیت‌های تخریبی لیزوزوم‌ها را بازیابی می‌کند و اختلال عملکرد سلول‌های لوله‌ای کلیه را بهبود می‌بخشد. تظاهرات آشکار بیماری این نتایج مکانیسم ها و اهداف درمانی را برای هموستاز نامنظم در سیستینوز شناسایی می کند.
ما بسیار خرسندیم که اولین یافته ها از این همکاری مهم به دست آمده است. پلتفرم هوش مصنوعی ما بینش های جدیدی را در مورد مسیرهای سلولی و مولکولی ارائه کرده است که منجر به عوارض تهدید کننده زندگی در سیستینوز می شود که امیدواریم در نهایت به گزینه های درمانی جدیدی برای بیماران سیستینوزیس منجر شود.”
الکس ژاورونکوف، دکتری. بنیانگذار و مدیرعامل Insilico Medicine
همکاری تحقیقاتی بین Insilico و MIKADO برای اولین بار در مارس 2022 اعلام شد.
سیستینوزیس یک بیماری است که معمولاً نادیده گرفته می‌شود و نیازهای برآورده‌نشده زیادی دارد. با قدرت کشف دارو مبتنی بر زیست‌شناسی مبتنی بر هوش مصنوعی، ما به درک جدیدی از بیماری سیستینوزیس دست یافته‌ایم و کشف اهداف دارویی قابل عمل را سرعت بخشیده‌ایم. پروفسور Olivier Devuyst، MD، رئیس گروه MIKADO در UZH، گفت: ارائه داروهای جدید برای بیماران.
دکتر الساندرو لوسیانی، دانشمند اصلی و سرپرست تیم در MIKADO در UZH گفت: «در نهایت، ما می‌خواهیم کیفیت زندگی افراد مبتلا به این بیماری را بهبود بخشیم و امیدی ملموس به هزاران بیمار سیستینوزیس در سراسر جهان بیاوریم.»
منبع:
مرجع مجله:
برکز، ام. و همکاران (2023). صادرات سیستین لیزوزومی سیگنالینگ mTORC1 را برای هدایت تخصص سرنوشت سلول های اپیتلیال کلیه تنظیم می کند. ارتباطات طبیعت. doi.org/10.1038/s41467-023-39261-3.