محققان دانشگاه پیتسبورگ برای اولین بار نشان دادند که چگونه پلیوماویروس سلولی مرکل (MCV) که باعث سرطان پوست تهاجمی به نام کارسینوم سلول مرکل می شود، تکثیر DNA را در سلول های میزبان آغاز می کند.
امروز در مجله منتشر شد PNAS، این مطالعه این سوال اساسی را روشن می کند که چگونه ویروس ها بر سیستم تکثیر DNA با دقت تنظیم شده سلول های میزبان خود غلبه می کنند تا صدها کپی جدید از خود بسازند.
دکتر پاتریک مور، استاد برجسته دانشکده پزشکی پیت در بخش میکروبیولوژی و ژنتیک پزشکی و مرکز سرطان UPMC هیلمن، گفت: درک اینکه چگونه MCV تکثیر می‌شود، سرنخ‌های واقعاً مهمی در مورد اینکه چگونه این ویروس می‌تواند باعث سرطان شود به ما می‌دهد. همچنین بینشی در مورد سایر ویروس‌های سرطان‌زا و اینکه چرا برخی ویروس‌ها باعث سرطان نمی‌شوند را ارائه می‌دهد. در آینده، این ممکن است به ما کمک کند تا درمان‌ها یا واکسن‌های جدیدی علیه سرطان‌های ناشی از عفونت ایجاد کنیم.»
مور و نویسنده ارشد یوان چانگ، استاد برجسته دپارتمان پاتولوژی و مرکز سرطان UPMC Hillman اولین بار در سال 2008 MCV را کشف کردند. طبق گفته مور، اکثر بزرگسالان این ویروس را دارند که معمولاً بی ضرر است اما گاهی اوقات باعث سرطان سلول مرکل می شود. یک نوع مرگبار سرطان پوست که هر ساله در حدود 3000 نفر در ایالات متحده تشخیص داده می شود.
در مطالعه جدید که توسط دانشیار فوق دکتری لی (جیمز) وان، دکترا رهبری شد، محققان با بنت ون هوتن، دکترای دکتر، استاد دپارتمان فارماکولوژی و زیست‌شناسی شیمیایی پیت و متیو همکار فوق‌دکتری همکاری کردند. Schaich، Ph.D، برای مطالعه تکثیر MCV با جزئیاتی که قبلاً دیده نشده بود، با استفاده از ابزاری به نام C-trap و تکنیکی به نام SMADNE.
مور می‌گوید: «تا به حال، ما باید استنباط می‌کردیم که ویروس‌ها چگونه از تصاویر ثابت تکثیر می‌شوند، که اساساً فقط یک عکس فوری در زمان هستند. “تله C به ما اجازه می دهد تا اتصال پروتئین ها به یک مولکول DNA را در زمان واقعی به اندازه نقاط کوچک نور مشاهده کنیم. این مانند تماشای فیلم به جای نگاه کردن به عکس است.”
در طول تقسیم سلولی طبیعی، اولین مرحله همانندسازی DNA شامل پروتئین هایی به نام هلیکاز است که دو آستین در اطراف مارپیچ دوگانه DNA تشکیل می دهند. این آستین‌ها به هم فشار می‌آورند تا DNA دو رشته‌ای را به رشته‌های منفرد باز کنند تا پروتئین‌های دیگر بتوانند به هم متصل شوند و مراحل بعدی را انجام دهند. این فرآیند باز کردن زیپ به انرژی سلولی به شکل مولکول ATP نیاز دارد.
مور می گوید: «تکثیر DNA به شدت توسط سلول کنترل می شود. “اگر هر یک از 3 میلیارد جفت باز که ژنوم ما را تشکیل می دهند دارای جهش باشد، می تواند باعث سرطان یا بیماری های دیگر شود، بنابراین انرژی زیادی صرف بررسی خطاها و اطمینان از درست بودن شرایط در سلول می شود. همانندسازی.”
این فرآیند کنترل شده که به عنوان تکثیر مجاز DNA شناخته می شود، تنها یک بار در هر بار تقسیم یک سلول اتفاق می افتد.
در مقابل، وقتی یک ویروس دستگاه تکثیر DNA سلول میزبان را می رباید، صدها بار تکثیر می شود.
این تکرار “بدون مجوز” تحت کنترل کیفیت یکسانی نیست و بسیار بیشتر در معرض خطا است. با MCV، جهش‌های خاصی می‌توانند باعث شوند که کل کد ژنتیکی یا ژنوم ویروس وارد ژنوم میزبانش شود و باعث شود سلول‌های طبیعی قبلی تحت رشد و تقسیم بدون مهار قرار بگیرند و سرطانی شوند. تیم مور و چانگ دریافتند که نسخه هلیکاز MCV آنطور که انتظار داشتند، در اطراف DNA آستین ایجاد نمی کند. در عوض، مستقیماً مولکول DNA را جدا می کند. هلیکاز ویروسی می‌تواند این کار را مکرراً بدون استفاده از ATP انجام دهد و ویروس را قادر می‌سازد تا از تکثیر سلولی طبیعی رقابت کند.
به گفته مور، این تحقیق در نهایت می‌تواند منجر به درمان‌های ضد ویروسی جدید شود، نه برای MCV زیرا معمولاً بی‌ضرر است، بلکه برای ویروس‌های نزدیک مرتبط مانند ویروس‌هایی مانند JC و BK که مشکلات بزرگی برای بیماران پیوندی یا سایر ویروس‌های سرطان‌زا هستند.
علاوه بر MCV، شش ویروس انسانی دیگر به عنوان عامل سرطان شناخته شده اند، از جمله ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) که باعث سرطان دهانه رحم و سر و گردن می شود و ویروس هرپس سارکوم کاپوزی -؛ همچنین توسط مور و چانگ کشف شد -؛ که باعث ایجاد نوعی سرطان می شود که در پوشش خون و عروق لنفاوی ایجاد می شود.
در آینده، محققان قصد دارند درک خود را از تکثیر ویروسی با مطالعه برخی از این ویروس‌های سرطان‌زا دیگر در مقایسه با MCV گسترش دهند.
ویروس‌ها مانند ربات‌های کوچک هستند، اما هنوز مکانیسم‌های بسیار پیچیده‌ای دارند که به آنها اجازه می‌دهد محیط خود را حس کنند و آنچه را که در سلول میزبان اتفاق می‌افتد تشخیص دهند، بنابراین می‌دانند چه زمانی بهتر است از یک حالت آرام یا نهفته به حالت شروع تکثیر بروند. مور گفت. “یادگیری چگونگی تکثیر آنها برای تولید داروهای ضد ویروسی یا واکسن های ایمن و موثر که این پروتئین ها را در سلول سرطانی هدف قرار می دهند، مرکزی است.”
نویسندگان اضافی در این مطالعه سابرینا تولند، لیندسی آر. Xiaochen Li، از UPMC و دانشگاه Tsinghua؛ و Kara A. Bernstein، Ph.D.، از دانشگاه پنسیلوانیا.
این تحقیق توسط مؤسسه ملی بهداشت (R35CA197463، R01CA232604، R35ES031638، K99ES033738، R01ES031796 و R01ES030335، 2P30CA047904، 2P30CA047904، و S10OD032Post. تحقیقات سرطان و فلوشیپ پسا دکتری انجمن سرطان آمریکا.