پروتئین BUB1 و فعالیت کیناز آن ممکن است فعال سازی EGFR را تنظیم کند

یک مقاله تحقیقاتی جدید در سالخورده (فهرست شده توسط MEDLINE/PubMed به عنوان “Aging (Albany NY)” و “Aging-US” توسط Web of Science) جلد 15، شماره 13، با عنوان، “جواندن مهار نشده توسط بنزیمیدازول-1 (BUB1) سیگنالینگ EGFR را با کاهش درونی سازی EGFR تنظیم می کند. “

سیگنال دهی EGFR با اتصال لیگاند آغاز می شود که منجر به فعال شدن و درونی سازی کمپلکس گیرنده-لیگاند می شود. در این مطالعه جدید، محققان شیام نیاتی، گرانت یانگ، کوری اسپیرز، موکش کی. نیاتی، و النواز رحمت الله از دانشگاه میشیگان، سیستم بهداشت هنری فورد و دانشگاه Case Western Reserve ارزیابی کردند که آیا BUB1 بر سیگنال‌دهی EGFR با تنظیم درونی‌سازی و فعال‌سازی گیرنده EGFR تأثیر می‌گذارد یا خیر.

ما فرض می‌کنیم که BUB1 به تشکیل و تثبیت دایمرهای EGFR در غشاء کمک می‌کند و ممکن است اندوسیتوز EGFR فعال را در وزیکول‌های وابسته به کلاترین (پوشش داده شده با EEA1) یا مستقل (پوشش‌دار کائولین) تنظیم کند، بنابراین بر بازیافت گیرنده یا تخریب و علائم بعدی تأثیر می‌گذارد. مدت زمان [38, 39]”

BUB1 از نظر ژنومی (siRNA) یا به صورت بیوشیمیایی (2OH-BNPP1) در سلول ها حذف شد. لیگاند EGF برای شروع سیگنال‌دهی EGFR استفاده شد در حالی که دی‌سوکسینیمیدیل سوبرات (DSS) برای اتصال متقابل پروتئین‌های سلولی استفاده شد. سیگنال دهی EGFR توسط ایمونوبلات وسترن و درونی سازی گیرنده با میکروسکوپ فلورسنت (pEGFR (pY1068) colocalization با نشانگر اولیه آندوزوم EEA1) اندازه گیری شد.

کاهش BUB1 با واسطه siRNA منجر به افزایش کلی در سطح کل EGFR و دایمرهای فسفو-EGFR (Y845، Y1092، و Y1173) بیشتر شد در حالی که مقدار کل دایمرهای EGFR (غیر فسفو) بدون تغییر باقی ماند. مهارکننده BUB1 (BUB1i) سیگنال دهی EGFR با واسطه EGF از جمله pEGFR Y845، pAKT S473 و pERK1/2 را به روشی وابسته به زمان کاهش داد. علاوه بر این، BUB1i همچنین دایمرهای pEGFR (Y845) با واسطه EGF (دایمرهای نامتقارن) را بدون تأثیر بر دایمرهای EGFR کل (دایمرهای متقارن) کاهش داد که نشان می دهد دیمر شدن EGFR غیرفعال تحت تأثیر BUB1 قرار نمی گیرد. علاوه بر این، BUB1i تخریب EGFR با واسطه EGF (افزایش نیمه عمر EGFR) را بدون تأثیر بر نیمه عمر HER2 یا c-MET مسدود کرد. BUB1i همچنین محل‌سازی pEGFR را با اندوزوم‌های مثبت EEA1 کاهش داد که نشان می‌دهد BUB1 ممکن است اندوسیتوز EGFR را تعدیل کند.

“داده‌های ما شواهدی را ارائه می‌دهند که پروتئین BUB1 و فعالیت کیناز آن ممکن است فعال‌سازی EGFR، اندوسیتوز، تخریب و سیگنال‌دهی پایین‌دست را بدون تاثیر بر سایر اعضای خانواده گیرنده تیروزین کیناز تنظیم کند.”