اتصالات محکم بین سلول ها ممکن است نقش مهمی در گاسترولاسیون در جنین انسان داشته باشد

با رشد جنین انسان، مجموعه‌ای از مولکول‌ها سلول‌ها را به هنگام تکثیر هدایت می‌کنند و هویت‌ها و موقعیت‌های فضایی خاصی را در درون جنین می‌گیرند. در یک مرحله مهم که به نام گاسترولاسیون شناخته می شود، این مولکول های سیگنالینگ یک لایه از سلول های بنیادی جنینی را هدایت می کنند تا سه لایه از انواع سلول های متمایز را تشکیل دهند که بعداً به قسمت های مختلف بدن تبدیل می شوند.

اکنون، محققان مرکز تحقیقات سلولی iPS در موسسه گلادستون نشان داده است که اتصالات محکم بین سلول ها ممکن است نقش مهمی در گاسترولاسیون جنین انسان داشته باشد.

شینیا یاماناکا، MD، PhD، محقق ارشد در Gladstone و نویسنده ارشد این مطالعه که در ژورنال منتشر شده است، می گوید: «این مطالعه پیامدهای هیجان انگیزی برای نحوه طراحی مدل های گاسترولاسیون و سایر تکنیک های آزمایشگاهی برای تمایز سلول های بنیادی به انواع سلول های تخصصی دارد. سلول رشدی. هرچه مکانیسم‌های سیگنال دهی در جنین‌ها را بهتر درک کنیم، راحت‌تر می‌توانیم این فرآیندها را به روش‌های قوی و قابل تکرار خلاصه کنیم.»

این تیم در حال حاضر نتایج خود را برای توسعه تکنیک‌های جدید برای تبدیل سلول‌های بنیادی در ظرف به سلول‌های تخمک انسانی به کار می‌گیرد؛ استراتژی که روزی می‌تواند برای لقاح آزمایشگاهی مورد استفاده قرار گیرد.

کشف در لبه

گاسترولاسیون پایه ای را برای رشد کل بدن انسان ایجاد می کند. محققان راه‌هایی برای بازآفرینی نسخه ساده‌شده این فرآیند بنیادی در یک ظرف با شروع با لایه‌ای از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی یا سلول‌های iPS – سلول‌های بالغی که برای تقلید از سلول‌های بنیادی جنینی برنامه‌ریزی شده‌اند، پیدا کرده‌اند، به این معنی که می‌توانند تمایز پیدا کنند تا تبدیل شوند. هر نوع سلولی در بدن

سپس، دانشمندان پروتئینی به نام BMP4، یک مولکول سیگنال دهنده کلیدی در گاسترولاسیون، اضافه می کنند که باعث می شود سلول های ظرف شروع به تشکیل سه لایه سلولی موجود در جنین کنند. با این حال، از آنجایی که به نظر می رسد همه سلول ها سیگنال BMP4 یکسانی را دریافت می کنند، مشخص نیست که چرا برخی از آنها به یک نوع سلول تبدیل می شوند در حالی که برخی دیگر به انواع مختلف سلول تبدیل می شوند.

این یک نوع سرخراش در این زمینه بوده است. همه این سلول‌ها یا نشانه‌های مشابهی از BMP4 را متفاوت تفسیر می‌کنند، یا واقعاً نشانه‌های مشابهی را دریافت نمی‌کنند.”

ایوانا واسیک، دکترا، نویسنده اصلی این مطالعه و محقق سابق فوق دکتری در موسسه گلادستون

واسیک هنگام ایجاد یک مدل گاسترولاسیون در آزمایشگاه مشاهده کرد که سلول‌های iPS که در کنار هم در ظرف قرار گرفته‌اند حاوی پروتئین‌هایی هستند که بلوک‌های ساختمانی برای اتصالات محکم هستند که موانعی بین سلول‌ها هستند. اما او همچنین متوجه شد که اتصالات محکم همیشه در واقع جمع نمی شوند.

Yamanaka، Vasic و تیم آنها دریافتند که رشد سلول ها در فضای کمتر محدود باعث می شود تا اتصالات محکم به طور مداوم جمع شوند. هنگامی که آنها BMP4 را به سلول های نامحدود اضافه کردند، لحظه “آها” خود را دریافت کردند: فقط سلول های لبه خوشه به اندازه کافی BMP4 دریافت کردند تا مسیرهای مولکولی را فعال کنند که آنها را وادار می کند تا به انواع سلول های لایه ای مختلف تبدیل شوند.

Vasic می گوید: “به نظر می رسد اتصالات محکم بین سلول های مجاور باعث می شود که آنها در برابر سیگنال های BMP4 غیرقابل نفوذ باشند.” اما سلول‌های لبه دوستی ندارند که با آن اتصالات محکمی در قسمت بیرونی خود ایجاد کنند، که به این معنی است که قوی‌ترین نشانه‌ها را از BMP4 دریافت می‌کنند.

برای تأیید اهمیت اتصالات محکم در گاسترولاسیون، محققان از فناوری ویرایش ژنوم CRISPR برای سرکوب تولید TJP1، پروتئینی که برای تشکیل اتصالات محکم در سلول‌های iPS حیاتی است، استفاده کردند. وقتی BMP4 را روی سلول‌های فاقد پروتئین TJP1 اعمال کردند، تک تک سلول‌ها فعال شدند، نه فقط سلول‌های لبه.

یاماناکا که همچنین استاد آناتومی در دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو و همچنین مدیر بازنشسته و استاد مرکز تحقیقات و کاربرد سلول‌های iPS (CiRA) است، می‌گوید: «ما نشان دادیم که از بین بردن اتصالات محکم باعث شد همه سلول‌ها به BMP4 پاسخ دهند. دانشگاه کیوتو، ژاپن. این نشان می‌دهد که اتصالات محکم سلول‌ها را از پاسخ به سیگنال‌ها در مدل‌های گاسترولاسیون مسدود می‌کند، و اساساً، ساختار سلول‌ها برای نحوه دریافت سیگنال‌های تمایز بسیار مهم است.

تاد مک‌دویت، دکترا، محقق ارشد سابق گلادستون و نویسنده ارشد این مطالعه، می‌گوید: «به طور کلی، این مطالعه نشان می‌دهد که چگونه اختلالات در ویژگی‌های ذاتی سلول‌های iPS می‌تواند حساسیت آن‌ها را نسبت به نشانه‌های خارج سلولی تعدیل کند و مسیر سرنوشت سلولی آن‌ها را تغییر دهد. “این اصل می تواند یک تغییر بازی برای باز کردن پتانسیل سلول های iPS برای تولید جمعیت های همگن تر از سلول های تمایز یافته برای کاربردهای درمانی باشد.”

ایجاد سلول های تخمک در ظرف

سپس تیم نگاه دقیق‌تری به هویت سلول‌هایی که توسط BMP4 پس از ایجاد اختلال در شکل‌گیری اتصال محکم فعال شده بودند، انداختند.

واسیک می گوید: “ما به طور تصادفی به یک یافته بسیار هیجان انگیز رسیدیم: معلوم شد که می توانیم نوع خاصی از سلول به نام سلول های زایا مانند سلول اولیه ایجاد کنیم.” این سلول‌های بنیادی هستند که در آزمایشگاه تولید می‌شوند و شبیه پیش‌سازهای انسان سلول‌های اسپرم و تخمک هستند.»

محققان مدت‌هاست که به دنبال روشی قابل اعتماد برای تولید سلول‌های شبیه سلول‌های زایای اولیه بودند، اما برای تولید آنها از سلول‌های iPS تلاش کردند. واسیک و همکارانش کشف کرده بودند که سرکوب TJP1 می‌تواند مبنای یک روش جدید برای تولید موثر این سلول‌های منحصربه‌فرد باشد.

اکنون Vasic شرکت جدیدی به نام Vitra Labs را تأسیس کرده است تا این روش را در یک استراتژی جدید احتمالی برای درمان ناباروری زنان به کار گیرد.

واسیک می‌گوید: «ما اساساً در تلاش هستیم تا فرآیند بیولوژیکی تولید تخمک را خلاصه کنیم تا بتوانیم تخم‌هایی تولید کنیم که مردم بتوانند از آن برای لقاح آزمایشگاهی استفاده کنند. “این نوعی گیلاس در بالای مطالعه ما است.”