تحقیقات پتانسیل درمانی ترکیب جدید را در مهار ترجمه انکوژن نشان می دهد

در یک پیشرفت جدید و قابل توجه، دانشمندان دپارتمان تحقیقات سرطان (DoCR) در موسسه بهداشت لوکزامبورگ (LIH) تأثیر قدرتمند یک دارو را در کاهش سرعت پیشرفت سرطان خون با مسدود کردن فعال شدن ژن‌های سرطان‌زا نشان دادند. این یافته ها که اخیراً در مجله بین المللی معتبر Blood (دسترسی باز) منتشر شده است، امید جدیدی را برای بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) فراهم می کند و راه را برای روش های درمانی نوآورانه در برابر سرطان هموار می کند.

لوسمی، به ویژه CLL، یک نوع شایع سرطان است که با تولید بیش از حد و تجمع لنفوسیت های B ناکارآمد در قسمت های مختلف بدن مشخص می شود. این مطالعه بر مهار ترجمه (یعنی فرآیند سلولی تولید پروتئین) انکوژن‌ها، به‌ویژه ژن MYC، در سلول‌های CLL متمرکز شد تا متابولیسم آن‌ها را دوباره سیم‌کشی کند و توانایی آن‌ها برای تکثیر سریع را کاهش دهد، در نتیجه مانع از پیشرفت بیماری شود.

محققان پیشگام گروه تحقیقاتی LIH Tomor Stroma Interactions (TSI) به رهبری دکتر ژروم پاگتی و اتین موسای تحقیقات گسترده ای را با استفاده از نمونه های بیمار و مدل های حیوانی انجام دادند. این تیم نشان داد که فلاگلین مصنوعی FL3، یک محرک شناخته شده مرگ سلول های سرطانی، به طور موثری از ترجمه و سنتز پروتئین های مرتبط با فرآیندهای سلولی کلیدی جلوگیری می کند.

این مطالعه همچنین نشان داد که سلول های CLL مشتق شده از بیماران نسبت به سلول های سالم حساسیت بیشتری نسبت به مرگ ناشی از FL3 نشان می دهند. علاوه بر این، با مهار ترجمه MYC، دوزهای پایین FL3 تغییرات قابل توجهی در متابولیسم سلولی ایجاد کرد، چرخه سلولی را مسدود کرد و رشد و تکثیر سلول‌های CLL انسان و حیوان را مختل کرد. این یافته‌ها شواهد قوی از استفاده از مهارکننده‌های ترجمه به عنوان یک رویکرد درمانی انتخابی برای درمان CLL ارائه می‌کنند.

به طور هیجان انگیز، محققان تشخیص دادند که FL3 به طور خاص گروهی از پروتئین ها به نام پروهیبیتین ها (PHBs) را هدف قرار می دهد که ثابت کردند آنها مستقیماً در ترجمه نقش دارند. با ایجاد اختلال در تعامل بین PHB و ماشین ترجمه، داروی FL3 مانع از شروع ترجمه می شود و به طور موثر در فرآیند تداخل می کند و مانع رشد سلول های سرطانی می شود.

برای تایید اثربخشی FL3 در کاهش سرعت پیشرفت CLL، محققان آزمایش‌های in vivo روی موش‌ها انجام دادند. نتایج شگفت‌انگیز بود، زیرا این درمان به شدت درصد سلول‌های CLL را در طحال کاهش داد و نرخ بقای کلی را به طور قابل‌توجهی بهبود بخشید. نکته مهم این است که FL3 به طور انتخابی سلول‌های بدخیم CLL را بدون تأثیر بر سلول‌های B سالم مورد هدف قرار می‌دهد، بنابراین یک استراتژی امیدوارکننده برای مبارزه انتخابی با سلول‌های سرطانی در حالی که سلول‌های سالم را بدون آسیب باقی می‌گذارد، ارائه می‌کند.

جالب اینجاست که وقتی FL3 با ایمونوتراپی ضد PD1 ترکیب شد، نتایج حتی چشمگیرتر بود، که نشان می دهد FL3 ممکن است ایمنی ضد تومور را نیز افزایش دهد.

تحقیقات ما ابعاد بسیار ترجمه‌ای را در زمینه درمان CLL نشان می‌دهد. ما دریافتیم که بیان بالای ژن‌های مرتبط با شروع ترجمه و ژن‌های PHBs با پیشرفت بیماری، بقای ضعیف و پارامترهای بالینی نامطلوب در بیماران CLL مرتبط است. با مهار ترجمه، می‌توانیم به طور بالقوه بر مقاومت درمانی غلبه کنیم و رویکردی امیدوارکننده برای مقابله با عود در این بدخیمی چالش‌برانگیز ارائه کنیم.»

دکتر آن لارگوت، دانشمند ارشد گروه TSI، اولین نویسنده این مطالعه

این مطالعه با عنوان “ممانعت از ترجمه MYC از طریق هدف قرار دادن مجتمع جدید شناسایی شده PHB-eIF4F به عنوان استراتژی درمانی در CLL” نه تنها در مجله معتبر Blood منتشر شد، بلکه در صفحه جلد آن نیز قرار گرفت و اهمیت این تحقیق را برجسته کرد.

این مطالعه از طریق حمایت سخاوتمندانه صندوق تحقیقات ملی لوکزامبورگ (FNR)، بنیاد سرطان، FNRS-Télévie، پروژه Plooschter، بنیاد بلژیک برای تحقیقات سرطان، بنیاد سرطان کودکان سوئد، شورای تحقیقات سوئد، و انجمن سرطان سوئد امکان پذیر شد.