استفاده از «شیمی کلیک» برای ایجاد عوامل ضد سرطان چند پروتئینی جدید

در یک مطالعه جدید توسط محققان دانشگاه UCL و دانشگاه استنفورد، یک درمان قوی ضد سرطان با استفاده از “شیمی کلیک” برنده جایزه نوبل ایجاد شده است، که در آن مولکول ها مانند آجرهای LEGO روی هم کلیک می کنند.

این مطالعه، منتشر شده در شیمی طبیعت، فرصت های جدیدی را برای چگونگی ساخت روش های ایمنی درمانی سرطان پیشرفته در آینده باز می کند.

تیم تحقیقاتی یک درمان ضد سرطان با سه جزء ایجاد کرد: یکی سلول سرطانی را هدف قرار می‌دهد، دیگری یک گلبول سفید به نام سلول T را برای حمله به سلول سرطانی به کار می‌گیرد و سومی بخشی از دفاع سلول سرطانی را از بین می‌برد.

پیش از این، این نوع درمان سه جزئی تنها با استفاده از فرآیند پیچیده ای به نام مهندسی پروتئین ساخته شده بود، که در آن توالی های DNA برای چندین پروتئین ترکیب شده و در یک سلول قرار می گیرند.

یکی از درمان‌های سه جزئی که محققان ساختند، که از آنزیمی به نام سیالیداز برای از بین بردن قندهایی که سلول سرطانی برای پنهان کردن خود استفاده می‌کند، استفاده می‌کرد، به‌ویژه در کشتن سلول‌های سرطان سینه در ظرف مؤثر بود. محققان گفتند که این نشان داد که این آنزیم – که اخیراً در تحقیقات سرطان شروع به کاوش کرده است – این پتانسیل را دارد که اساس نسل بعدی عوامل ضد سرطان باشد.

نویسنده اول دکتر پیتر سیج (UCL Chemistry) گفت: “شیمی کلیکی روشی سریعتر و سازگارتر برای ساخت این عوامل ضد سرطانی چند منظوره نسبت به مهندسی پروتئین است. اتصال “دسته های” کلیک به پروتئین ها نسبتاً آسان است، بنابراین می توانید ترکیب های زیادی را به سرعت امتحان کنید تا آزمایش کنید که چه چیزی ممکن است بهترین کار را انجام دهد.

از آنجایی که پروتئین ها مولکول های بزرگ و پیچیده ای هستند، شما نیاز به ترکیبی از اصلاح دقیق پروتئین و شیمی کلیکی قابل اعتماد دارید تا آنها را به شیوه ای کنترل شده به یکدیگر متصل کنید. ما به این امر دست یافتیم و استراتژی خود را به عنوان جایگزین جالبی برای استفاده از رویکرد مهندسی پروتئین کلاسیک نشان دادیم.”

ما امیدواریم که با استفاده از شیمی برای ایجاد عوامل ضد سرطان چند پروتئینی جدید و بسیار پیچیده، بتوانیم شیمیدانان را تشویق کنیم تا از مرزهای معمولی این رشته عبور کنند تا در زمینه‌هایی مانند تصویربرداری پزشکی، تشخیص و درمان بیماری‌ها وارد برنامه‌های جدید شوند.»

پروفسور ویجی چوداساما، نویسنده ارشد مسئول، UCL Chemistry

شیمی کلیک بر دو شریک واکنش (دستگیره‌های کلیک) متکی است که می‌توانند خیلی سریع و انتخابی به یکدیگر متصل شوند، بدون اینکه هیچ محصول جانبی سمی تولید کنند. این دسته‌های کلیک را می‌توان به پروتئین‌ها اضافه کرد، در این مورد از پیریدازین دیون‌های عملکردی (PDs) استفاده می‌شود که به پروتئین‌ها اجازه می‌دهد تا مانند LEGO به خوبی روی هم کلیک کنند.

پیشگامان شیمی کلیکی جایزه نوبل شیمی 2022 را دریافت کردند. پروفسور Carolyn R. Bertozzi، از دانشگاه استنفورد، که یکی از نویسندگان این مقاله اخیر است، یکی از سه برنده جایزه برای کارش در مورد شیمی دو طرفه – شیمی کلیک در سلول های زنده بود.

برای مقاله جدید، محققان در UCL ابتدا دو قطعه آنتی بادی را با هم کلیک کردند – یک قطعه به یک سلول سرطانی متصل می شود، یک قطعه دیگر به یک سلول T متصل می شود تا سلول سرطانی را از بین ببرد. درگیرکننده‌های مشابه سلول T که از طریق مهندسی پروتئین ایجاد شده‌اند، قبلاً برای استفاده در انسان تأیید شده‌اند و برای درمان سرطان‌هایی مانند مولتیپل میلوما، یک سرطان خون نادر، در ایالات متحده و اروپا استفاده می‌شوند.

سپس این تیم جزء سوم را اضافه کردند، یک مهارکننده پست بازرسی، که جنبه‌ای از دفاع سلول سرطانی را حذف می‌کند. این جزء یا یک قطعه آنتی بادی مسدودکننده PD-1 بود که قبلاً برای درمان اشکال پیشرفته خاص سرطان پوست یا ریه استفاده می‌شود و سلول‌های ایمنی را دوباره بیدار می‌کند تا سلول‌های سرطانی را هدف قرار دهند. یا آنزیم آزمایشی‌تر سیالیداز، که قندهای خاص (اسیدهای سیالیک) را روی سطح سلول سرطانی و همچنین سلول T از بین می‌برد. این قندها که در تمام سلول‌های ما وجود دارند، در مقادیر زیادی توسط سلول‌های سرطانی تولید می‌شوند و به آنها کمک می‌کنند تا با خاموش کردن نزدیک شدن به سلول‌های ایمنی، از سیستم ایمنی ما پنهان شوند.

تیم تحقیقاتی دریافتند که افزودن هر یک از این مولفه‌ها کارایی درمان سرطان را بهبود می‌بخشد و افزودن سیالیداز بسیار قوی است.

محققان همچنین مولکول چهارمی به نام بیوتین را اضافه کردند که به آنها اجازه داد تا میزان اتصال اجزا به اهداف مربوطه خود را تجسم کنند. آنها گفتند که این می تواند با یک مولکول کوچک دیگر با عملکرد متفاوت جایگزین شود – به عنوان مثال، برای به حداقل رساندن عوارض جانبی با پوشاندن ساختار پروتئین تا زمانی که به هدف مورد نظر خود برسد: سرطان.

در این مقاله، محققان گفتند که استفاده از شیمی به این روش برای ایجاد درمان‌های سرطان، «پتانسیل بکر زیادی را نشان می‌دهد که هنوز در انتظار کشف شدن است».

این داروی درمانی حاوی آنزیم سیالیداز اکنون نیاز به آزمایش روی حیوانات قبل از شروع هر آزمایشی روی انسان دارد.

این تحقیق توسط Wellcome با بودجه بیشتر از مؤسسه ملی بهداشت ایالات متحده، Leverhulme Trust، برنامه افق 2020 اتحادیه اروپا و UKRI پشتیبانی شد.