در مطالعه اخیر منتشر شده در مجله بین المللی علوم مولکولیمحققان یک مطالعه ارتباط گسترده رونوشت (TWAS) را برای درک اساس ژنتیکی بیماری التهابی مزمن پوستی پسوریازیس و شناسایی اهداف دارویی بالقوه انجام دادند.
مطالعه: تجزیه و تحلیل گسترده رونوشت پسوریازیس: شناسایی ژن های بالقوه علت و نامزدهای دارویی. اعتبار تصویر: FussSergey/Shutterstock.com
زمینه
پسوریازیس یک بیماری التهابی مربوط به سیستم ایمنی بدن است که با درد، خارش، بثورات و ضایعات پوستی دردناک مشخص می شود. 2 تا 4 درصد از جمعیت جهان را تحت تأثیر قرار می دهد و به طور قابل توجهی بر کیفیت زندگی تأثیر می گذارد.
در حالی که پاتوژنز پسوریازیس به عوامل مختلفی مانند عفونت ها، عوامل محیطی و ژنتیک نسبت داده شده است، علت آن هنوز نامشخص است. اساس پاتوژنتیک پسوریازیس باید از یک رویکرد یکپارچه برای شناسایی اهداف درمانی بالقوه برای درمان یا پیشگیری از پسوریازیس بررسی شود.
مطالعات ارتباط گسترده ژنوم در سطح جمعیت، برخی از ژن‌ها، مانند ژن کدکننده پروتئین پوششی کورنیفیزه دیررس (LCE) را در افزایش فاکتور خطر برای پسوریازیس مرتبط کرده است.
علاوه بر این، تصور می‌شود که ژن‌هایی که پروتئین‌ها را در مسیرهای سیگنال دهی شامل اینترلوکین‌های مختلف و فاکتور هسته‌ای κB کد می‌کنند، حساسیت به پسوریازیس را افزایش می‌دهند. مطالعات اخیر همچنین از پانل‌های مکان‌های صفت کمی بیان (eQTL) در یک محیط چند بافتی برای بررسی تنظیم بیان ژن استفاده کرده‌اند.
در مورد مطالعه
در مطالعه حاضر، محققان از داده‌های حاصل از آمار خلاصه مطالعه انجمن گسترده ژنوم شامل افراد اروپایی برای انجام TWAS برای درک عوامل ژنتیکی زمینه‌ای پسوریازیس استفاده کردند.
تجزیه و تحلیل ژن‌های بیان‌شده با نمره عدم تعادل پیوندی (LDSC-SEG) بر روی مجموعه داده‌های شامل اسید ریبونوکلئیک چند بافتی (RNA) و تغییرات کروماتین چند بافتی، مانند حساسیت بیش از حد به دئوکسی ریبونوکلئاز، و متیلاسیون هیستون و استیلاسیون بافتی، برای شناسایی پسوریازیس انجام شد. سپس نتایج LDSC-SEG برای انتخاب بافت های نماینده برای پانل های eQTL استفاده شد.
بافت های انتخاب شده شامل خون کامل، طحال، لنفوسیت های تبدیل شده با ویروس اپشتین بار، پوست با و بدون قرار گرفتن در معرض آفتاب، معده، فیبروبلاست های تبدیل شده و مخاط مری بودند.
بر اساس عدم وجود الگوهای جنسی خاص در شیوع پسوریازیس، بافت‌های مخصوص زنان برای پانل eQTL انتخاب نشدند. تجزیه و تحلیل های مختلف، مانند ژنتیک زمینه خاص (CONTENT)، کولوکالیزاسیون (COLOC) و TWAS، برای ارزیابی تغییرات در بیان ژن مرتبط با انواع ژنتیکی و شناسایی نشانگرهای ژنتیکی بالقوه برای پسوریازیس استفاده شد.
علاوه بر این، تجزیه و تحلیل های پایین دستی شامل یک تجزیه و تحلیل مشروط و مشترک و مقایسه نتایج TWAS و COLOC برای تأیید اینکه آیا نشانگرهای بالقوه برای پسوریازیس قوی هستند یا خیر. تجزیه و تحلیل شبکه و روش های حاشیه نویسی عملکردی برای بررسی مکانیسم های بیولوژیکی درگیر در پاتوژنز پسوریازیس استفاده شد. امتیازهای TWAS Z تعیین شده از حاشیه نویسی عملکردی سپس برای طبقه بندی ژن ها به عنوان بالا یا پایین تنظیم شده استفاده شد.
شبکه های برهمکنش پروتئین-پروتئین برای تعیین برهمکنش ها و ارتباطات بین ژن های مختلف یا محصولات پروتئینی آنها مورد بررسی قرار گرفت. ژن-دارو بین نشانگرهای بالقوه پسوریازیس با استفاده از پایگاه داده تعامل ژن دارو برای شناسایی گزینه های درمانی احتمالی مورد بررسی قرار گرفت.
حاشیه‌نویسی عملکردی نیز برای هر بافت انجام شد تا غنی‌سازی‌های بیولوژیکی متقاطع یا بافتی خاص را که به علت پسوریازیس کمک می‌کنند، شناسایی کند. علاوه بر این، یک مطالعه ارتباط گسترده با پدیده برای تعیین اینکه آیا ویژگی‌های ژنتیکی مرتبط با پسوریازیس اثرات پلیوتروپیک را نشان می‌دهند یا خیر، انجام شد.
نتایج
نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل TWAS 101 ژن را شناسایی کرد که ارتباط قابل توجهی را در پانل های تک بافتی نشان دادند، در حالی که پانل های چند بافتی 64 ژن را شناسایی کردند. از این تعداد، 26 ژن در تجزیه و تحلیل COLOC ارتباط معنی داری مشابهی را نشان دادند.
تجزیه و تحلیل شبکه و حاشیه نویسی عملکردی این ژن ها گزارش داد که آنها با پاسخ های ایمنی مرتبط هستند و می توانند در پسوریازیس نقش داشته باشند.
تجزیه و تحلیل اولویت‌بندی بافت LDSC-SEG با استفاده از دو مجموعه داده چند بافتی منجر به گنجاندن انواع بافت‌های اضافی، مانند طحال، معده، مخاط مری و لنفوسیت‌های تبدیل شده توسط ویروس اپشتین بار شد، در مطالعه حاضر که در مطالعات قبلی مبتنی بر TWAS در مورد پسوریازیس گنجانده نشده بود.
علاوه بر این، تجزیه و تحلیل مشروط و مشترک، برخی از نامزدهای دارویی بالقوه را شناسایی کرد که برهمکنش‌هایی با ژن‌های مهم نشان دادند.
از این میان، امتیاز تعامل برای داروی مونالیزوماب و ژن گیرنده لکتین مانند سلول کشنده C4 (KLRC4) که پروتئین گیرنده سلول کشنده طبیعی NKG2A را کد می کند و در لنفوسیت های بیماران مبتلا به پسوریازیس بیش از حد بیان می شود، بالاترین امتیاز را داشت. در مجموع، این مطالعه تداخلات دارو-ژن را برای هشت ژن شناسایی کرد.
نتیجه گیری
به طور کلی، یافته‌ها ۲۶ نشانگر ژنتیکی بالقوه را برای پسوریازیس گزارش کردند که با استفاده از روش‌های متعددی مانند TWAS و COLOC شناسایی شدند و ارتباط عملکردی آنها با پاسخ‌های ایمنی و پسوریازیس با استفاده از تحلیل شبکه و حاشیه‌نویسی عملکردی تأیید شد.
علاوه بر این، محققان همچنین تداخلات دارویی-ژنی را برای هشت ژن شناسایی کردند که می‌توانند گزینه‌های درمانی بالقوه پسوریازیس باشند.