ابزار جدید دقت بالایی در تفسیر جهش های ژنتیکی در ژن های بیماری ارائه می دهد

علیرغم استفاده روزافزون از توالی یابی ژنومی در عمل بالینی، تفسیر جهش های ژنتیکی نادر، حتی در میان ژن های بیماری که به خوبی مطالعه شده اند، دشوار است. مدل‌های پیش‌بینی‌کننده کنونی برای تفسیر آن جهش‌ها مفید هستند، اما آن‌ها مستعد طبقه‌بندی اشتباه آن‌هایی هستند که باعث بیماری نمی‌شوند و به مثبت کاذب کمک می‌کنند.

محققان موسسه زیست‌شناسی سلولی مولکولی و ژنتیک ماکس پلانک (MPI-CBG) در درسدن، مرکز زیست‌شناسی سیستمی درسدن (CSBD) در آلمان و دانشکده پزشکی هاروارد در بوستون، ایالات متحده، ابزاری به نام رمزگشایی جهش‌ها در Actionable Genes (DeMAG) منتشر شده در مجله Nature Communications. DeMAG یک وب سرور منبع باز (demag.org) است که تفسیری از اثرات تمام جهش‌های اسید آمینه بالقوه می‌تواند در 316 ژن مرتبط بالینی رخ دهد که باعث بیماری‌هایی می‌شوند که تشخیص‌ها و درمان‌های پیشگیرانه برای آن‌ها از قبل در دسترس است. DeMAG ابزاری را در اختیار متخصصان پزشکی قرار می دهد که به آنها امکان می دهد تا با کاهش نرخ مثبت کاذب، تأثیر جهش در آن ژن ها را با دقت بیشتری ارزیابی کنند، به این معنی که جهش های کمتر خوش خیم به عنوان بیماری زا پیش بینی می شوند. در نتیجه، این ابزار می تواند از تصمیم گیری بالینی پشتیبانی کند.

در سال های اخیر، تعیین توالی ژنومی ارزان تر و پیشرفته تر شده است. از یک طرف، این به پزشکان اجازه می دهد تا به طور فزاینده ای از توالی یابی برای اهداف تشخیصی استفاده کنند و در عین حال به دانشمندان اجازه می دهد تا فرضیه های تحقیقاتی بیشتری را بررسی کنند. از سوی دیگر، بسیاری از جهش های شناسایی شده تفسیر بالینی روشنی ندارند. عدم اطمینان در مورد اینکه آیا یک جهش باعث بیماری می شود می تواند برای بیماران استرس زا باشد و منجر به بار روانی، عوارض و هزینه های مراقبت های بهداشتی مرتبط با تشخیص کم و بیش از حد شود. در حالی که ابزارهای موجود در حال حاضر برای پیش‌بینی تأثیر عملکردی این گونه‌ها استفاده می‌شوند، عملکرد آن‌ها به دلیل داده‌های بالینی محدودی که تمایز بین انواع بیماری‌زا (بیماری‌زا) و خوش‌خیم (خنثی) در یک ژن مشخص را دشوار می‌کند و اغلب منجر به طبقه‌بندی اشتباه می‌شود، مغرضانه است. جهش هایی که به عنوان بیماری زا باعث بیماری نمی شوند. پرداختن به این مشکلات برای ایجاد یک پیش بینی قابل اعتماد برای کاربردهای بالینی بسیار مهم است.

گروه تحقیقاتی Agnes Toth-Petroczy در MPI-CBG و CSBD با کریستوفر کاسا، استادیار پزشکی در بخش ژنتیک بیمارستان زنان و بریگهام در دانشکده پزشکی هاروارد، و ایوان آدژوبی، همکار پژوهشی در دپارتمان همکاری کردند. از انفورماتیک زیست پزشکی در دانشکده پزشکی هاروارد، برای توسعه یک مدل آماری و وب سرور DeMAG که به دقت بالایی در تفسیر جهش های ژنتیکی در ژن های بیماری می رسد. برای انجام این کار، محققان با دقت جهش های بیماری زا و خوش خیم شناخته شده را برای آموزش مدل انتخاب کردند.

“ما از پایگاه‌های اطلاعاتی بالینی و جمعیتی مختلف استفاده کردیم. ما فقط جهش‌هایی را انتخاب کردیم که تفسیر بالینی آن‌ها در میان ارسال‌کنندگان متعدد مانند پزشکان و آزمایشگاه‌های ژنتیک مورد توافق قرار گرفته است. و همچنین داده‌هایی را از اجدادی که در پایگاه‌های اطلاعاتی جمعیت فعلی، مانند کره‌ای یا ژاپنی، کمتر ارائه شده‌اند، گنجانده‌ایم تا آن را حتی بیشتر نماینده و دقیق کنیم.فدریکا لوپینو، نویسنده اول مقاله تحقیقاتی و دانشجوی دکترا در گروه توث پتروسی توضیح می دهد.

DeMAG شامل یک ویژگی جدید به نام «امتیاز شرکا» است که خوشه‌هایی از اسیدهای آمینه را در پروتئینی که اثر بالینی یکسانی دارند، شناسایی می‌کند. با امتیاز شرکا، DeMAG از روابط اسید آمینه بر اساس اطلاعات تکاملی ژنوم بسیاری از موجودات و انقلاب اخیر AI (هوش مصنوعی) در پیش‌بینی اشکال سه بعدی پروتئین‌ها با استفاده از الگوریتم AlphaFold که توسط Google DeepMind توسعه یافته است، بهره می‌برد.

اگنس توث پتروسی، که بر این مطالعه نظارت داشت، نتیجه می گیرد:ما یک چارچوب اساسی برای ادغام داده های بالینی و پروتئینی برای کمک به ارزیابی تأثیر جهش ها ارائه می دهیم. ما امیدواریم که ابزار و وب سرور ما ارزیابی اثر انواع و تصمیم گیری بالینی را آسان کند. علاوه بر این، ویژگی های جدید توسعه یافته را می توان برای ژن ها و موجودات دیگر فراتر از انسان اعمال کرد“

کد DeMAG در GitLab (https://git.mpi-cbg.de/tothpetroczylab/DeMAG) موجود است و تمام داده ها به صورت رایگان در وب سرور در https://demag.org/ در دسترس هستند.