یادگیری ماشینی ژن های خطر آلزایمر را مشخص می کند

یک مطالعه جدید در مجله ارتباطات طبیعت امکان شناسایی انواع ژنتیکی که می توانند خطر ابتلا به بیماری آلزایمر (AD) را در مردان و زنان با استفاده از روش یادگیری ماشینی (ML) پیش بینی کنند، مورد بحث قرار می دهد.

مطالعه: انواع عملکردی ژن‌ها و مسیرهای مربوط به جنس را در بیماری آلزایمر شناسایی می‌کنند. اعتبار تصویر: Kateryna Kon / Shutterstock.com

معرفی

کمتر از یک درصد موارد AD به دلیل جهش های ارثی غالب ایجاد می شود. AD دیر شروع پراکنده (LOAD) یک نوع اصلی AD ارثی است که 60 تا 80 درصد از خطر LOAD را به تنوع ژنتیکی نسبت می دهد.

طبق مطالعات انجمن گسترده ژنوم (GWAS)، حدود یک سوم خطر ارثی LOAD از بیش از 30 جایگاه ژنتیکی است. بیشتر این جایگاه ها مربوط به APOEε4 ژن؛ با این حال، بسیاری از آنها در بخش های غیر کد کننده ژنوم قرار دارند، بنابراین درک سهم آنها در روند بیماری دشوار است.

زنان مبتلا به زوال شناختی، کوچک شدن مغز و از دست دادن تعداد بیشتری از نورون های هیپوکامپ نسبت به مردان مبتلا به همان سریعتر هستند. APOE انواع ژن و سن با این حال، مردان نرخ مرگ و میر بالاتری از AD دارند.

خطر بالاتر AD در زنان ممکن است تا حدی با افزایش شیوع افسردگی، خواب تغییر یافته و انحرافات قلبی متابولیک به دنبال تغییرات شدید هورمونی یائسگی توضیح داده شود. علاوه بر این، حضور APOEε4 همچنین خطر AD را در زنان افزایش می دهد.

برخی از ژن های جنس خاص که نشان داده شده است بر خطر AD تأثیر می گذارند عبارتند از ACE، BDNF و REN.

شناسایی عوامل ژنتیکی که زمینه ساز تفاوت‌های جنسیتی در AD هستند بسیار مهم است زیرا می‌تواند منجر به ارزیابی دقیق‌تر خطر بیماری و رویکردهای درمانی مناسب‌تر شود.“

مطالعه چه چیزی را نشان داد؟

در مطالعه حاضر، محققان یک پلت فرم ML بر اساس انواع کد ژنتیکی که تأثیر عملکردی احتمالی بر AD دارند، ساختند. داده ها بر اساس توالی یابی کل اگزوم (WES) انجام شده برای پروژه توالی یابی بیماری آلزایمر (ADSP) بود.

داده‌های WES از 2700 بیمار پس از میلاد و 2400 کنترل برای شناسایی گونه‌های کدگذاری غیرمترادف مهم عملکردی ژن‌های مرتبط با AD استفاده شد. بسیاری از این انواع از اهمیت ناشناخته هستند. با این حال، امتیاز عمل تکاملی (EA) برای تخمین تاثیر بالقوه هر یک از انواع بر عملکرد ژن استفاده شد.

شناسایی ژن های AD

در مجموع 98 ژن با APOE ژن برتر بودن بنابراین، رویکرد EAML قادر است توالی‌های ژنتیکی را از موارد AD و آنهایی که از کنترل‌ها، حتی با مجموعه داده‌های کوچک، متمایز کند.

ژن‌های EAML در سطوح بالاتری در مسیرهای سلولی مرتبط با AD بیان می‌شوند. از 98 نفر، حدود نیمی از آنها در مقایسه با گروه کنترل به طور قابل توجهی در AD دچار بی نظمی شدند، بنابراین نقش آنها در آسیب عصبی مرتبط با AD را نشان می دهد.

کاوش بیشتر 22 ژن را شناسایی کرد که در سطوح بالاتری در مسیرهای پاسخ ایمنی در هر دو جنس بیان می شوند، که برخی از آنها شامل سیگنال دهی سیتوکین و فاگوسیتوز میکروگلیال است.

در مجموع 45 ژن بی نظم نیز در مسیرهای پاسخ ایمنی غنی شدند. این از تحقیقات قبلی حمایت می کند که نشان می دهد التهاب عصبی از طریق مسیرهای ژنتیکی مختلف عامل اصلی ایجاد AD است.

توانایی پیش بینی بهبود یافته است

این ژن ها در مدل های محاسباتی با هدف پیش بینی خطر AD قرار گرفتند. نتایج نشان داد که پیش‌بینی خطر با استفاده از این پارامترهای ژنی در مقایسه با سن شروع و APOE گونه.

پیش بینی کننده های ML آموزش دیده با ویژگی های ژن انتخاب شده توسط EAML ممکن است ارزش پیش آگهی برای خطر ابتلا به AD داشته باشند.“

EAML همچنین قادر به شناسایی بیش از نیمی از ژن‌های کاندید در گروه‌های کوچک‌تر در مقایسه با مدل‌های دیگر بود که تنها حدود 10 درصد از ژن‌ها را شناسایی می‌کردند. با کاهش اندازه گروه ها، ژن های برتر مرتباً رتبه خود را حفظ کردند.

بسیاری از این ژن‌های برتر به‌عنوان بی‌نظم یا کمک‌کننده به پاتوژنز AD شناسایی شده‌اند. بنابراین، به نظر می رسد EAML یک رویکرد پیش بینی قابل اعتماد برای خطر AD باشد، حتی در اندازه های نمونه که برای روش های دیگر نامناسب است.

ژن های اصلاح کننده تخریب عصبی

یافته ها روی مگس میوه آزمایش شد مگس سرکه در دو نوع آزمایشگاهی که پروتئین تاو غیر طبیعی یا ترشح شده Aβ42 را بیان می کند. هفتاد و سه ژن از 98 ژن با معرفی همولوگ های از دست دادن عملکرد مورد آزمایش قرار گرفتند.

از این تعداد، 36 مورد برای تعدیل مسیرهای عصبی مرتبط با تاو یافت شد. به طور خاص، کاهش عملکرد 24 ژن منجر به تخریب عصبی کندتر در حضور تاو شد، در حالی که تخریب عصبی با دوازده نوع باقیمانده از دست دادن عملکرد تسریع شد.

در مدل ترشح شده Aβ42، 17 همولوگ ژن از دست دادن عملکرد با افزایش تخریب عصبی همراه بود، در حالی که 12 با بهبود همراه بود. بنابراین، 27 ژن شناسایی شده در این مطالعه، تأثیر نامطلوب اختلال عصبی را در هنگام کوبیدن کاهش دادند. این یافته ها بدین ترتیب ارائه شده است in vivo اعتبار سنجی این پلتفرم

ژن های جنسیت خاص

زمانی که توالی‌های مونث و مذکر به طور جداگانه پردازش شدند، ژن‌های جنس خاص شناسایی شدند. رویکرد ML نشان داد که ژن‌های پاسخ به استرس در مردان مورد تأکید قرار گرفتند، در حالی که ژن‌های چرخه سلولی در زنان بیشتر بود. در واقع، 21 ژن از 50 ژن با هم تداخل دارند که با تجزیه و تحلیل نر-ماده جداگانه شناسایی شدند، با تجزیه و تحلیل ترکیبی شناسایی شدند.

در زنان، پنج ژن مربوط به هر دو AD و اختلال عصبی ناشی از tau/Aβ42 در زنان مبتلا به AD بی نظم بودند. این می تواند نشان دهنده خطر بالاتر AD در زنان نسبت به مردان، به دنبال اختلال در مسیرهای چرخه سلولی باشد.

چه پیامدهایی دارد؟

این یافته‌های اثبات مفهوم از یک رویکرد کلی برای شناسایی مکانیسم‌های ژنتیکی مرتبط با بیماری‌های پیچیده توسط یادگیری ماشینی بر روی داده‌های توالی مورد شاهدی با استفاده از اطلاعات تکاملی فیلوژنتیک پشتیبانی می‌کنند.“

شناسایی 27 ژن که تضعیف آنها باعث تعدیل نقص عصبی در آنها می شود مگس سرکه می تواند از اهمیت درمانی برخوردار باشد.

داروهای متعددی که بر روی 11 ژن شناسایی شده در این مطالعه اثر می‌کنند در حال حاضر در دسترس هستند. در واقع، یکی از دو ژن اختصاصی مرد در حال حاضر در آزمایشات بالینی و بالینی در حال ارزیابی است.

از چهار ژن خاص ماده که داروهای کاندید فعالیت آنها را هدف قرار می دهند، برخی از آنها اثرات مفیدی را در مدل های موش نشان داده اند. کارآزمایی‌های بالینی مبتنی بر جنسیت آینده ممکن است به تعریف اینکه کدام درمان‌ها در هر دو جنس مؤثرتر هستند کمک کند.

علاوه بر این، یافته‌های مطالعه کنونی می‌تواند به بهبود دقت پیش‌بینی خطر بر اساس پروفایل‌های ژنومی، به ویژه در مردان کمک کند. علاوه بر این، مکانیسم‌های جنسی خاص که به AD کمک می‌کنند را می‌توان با استفاده از EAML در مجموعه داده‌های بزرگتر در آینده بهتر درک کرد.

یک رویکرد کلی برای ML بر روی انواع تاثیرگذار عملکردی می تواند نامزدهای جنسی خاص را به سمت نشانگرهای زیستی تشخیصی و اهداف درمانی آشکار کند.“