پلت فرم محاسباتی جدید می تواند مجموعه ای از اهداف ایمونوتراپی سرطان را گسترش دهد

محققان بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) و دانشگاه کالیفرنیا، لس آنجلس (UCLA) یک پلت فرم محاسباتی ایجاد کرده اند که قادر به کشف آنتی ژن های تومور مشتق شده از اتصال RNA جایگزین است و مجموعه ای از اهداف ایمونوتراپی سرطان را گسترش می دهد. این ابزار که “پپتیدهای ایزوفرم از پیوند RNA برای غربالگری هدف ایمونوتراپی” (IRIS) نام دارد، در مقاله ای که امروز در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم.

ایمونوتراپی درمان سرطان را متحول کرده است، اما برای بسیاری از سرطان ها از جمله سرطان های کودکان، مجموعه آنتی ژن ها ناقص است و نیاز به گسترش موجودی اهداف ایمونوتراپی عملی را نشان می دهد. ما می دانیم که پیوند نابجای جایگزین RNA در سرطان گسترده است و طیف وسیعی از اهداف بالقوه ایمونوتراپی را ایجاد می کند. در مطالعه خود، ما توانستیم نشان دهیم که پلتفرم محاسباتی ما قادر به شناسایی اهداف ایمونوتراپی است که از اتصال جایگزین به وجود می‌آیند، و یک چارچوب کاربردی گسترده برای کشف اهداف جدید ایمونوتراپی سرطان که از این فرآیند ناشی می‌شوند، معرفی می‌کند.

یی زینگ، دکترا، نویسنده ارشد، مدیر مرکز پزشکی محاسباتی و ژنومی در CHOP

ایمونوتراپی سرطان تغییراتی را در درمان بسیاری از سرطان های خونی ایجاد کرده است و از قدرت سیستم ایمنی خود بیمار برای مبارزه با این بیماری استفاده می کند. درمان‌های سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR-T) و سلول‌های T مهندسی شده با گیرنده‌های T (TCR-T) سلول‌های T خود بیمار را برای حمله به آنتی‌ژن‌های شناخته شده در سطح سلول‌های سرطانی تغییر می‌دهند و اغلب منجر به پاسخ‌های بادوام برای سرطان‌ها می‌شوند. که زمانی غیر قابل درمان به حساب می آمدند. با این حال، این رشته با چالش‌هایی در فضای تومور جامد مواجه شده است، تا حد زیادی به دلیل فقدان اهداف شناخته شده و مناسب برای این سرطان‌ها، که نیاز به رویکردهای جدید برای گسترش مجموعه اهداف ایمونوتراپی را برجسته می‌کند.

پیوند جایگزین یک فرآیند ضروری است که به یک ژن اجازه می دهد تا برای بسیاری از محصولات ژنی، بر اساس محل برش و اتصال RNA، قبل از ترجمه به پروتئین، کد کند. با این حال، فرآیند پیرایش در سلول‌های سرطانی تنظیم نشده است، که اغلب از این فرآیند برای تولید پروتئین‌هایی استفاده می‌کنند که رشد و بقا را افزایش می‌دهند و به آنها اجازه می‌دهد تا به‌طور غیرقابل کنترلی تکثیر شوند و متاستاز بدهند. این در بسیاری از سرطان های بزرگسالان و کودکان اتفاق می افتد. دانشمندان پیشنهاد کرده‌اند که اختلال در تنظیم پیوند می‌تواند منبع آنتی ژن‌های تومور جدید برای ایمونوتراپی باشد، اما شناسایی چنین آنتی ژن‌هایی یک چالش بوده است.

برای رفع این مشکل، محققان IRIS را ایجاد کردند تا از داده‌های توالی‌یابی RNA در مقیاس بزرگ و توالی RNA طبیعی استفاده کند و چندین رویکرد غربالگری را برای کشف آنتی‌ژن‌های تومور که به دلیل پیوند جایگزین ایجاد می‌شوند، ترکیب کند. محققان با ادغام داده‌های رونویسی مبتنی بر توالی RNA و داده‌های پروتئومیکس مبتنی بر طیف‌سنجی جرمی، نشان دادند که صدها هدف TCR پیش‌بینی‌شده توسط IRIS توسط مولکول‌های آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA) ارائه می‌شوند، بخشی از سیستم ایمنی انسان که آنتی‌ژن‌ها را به سلول‌های T ارائه می‌کند. .

محققان سپس IRIS را روی داده‌های توالی‌یابی RNA از سرطان پروستات عصبی غدد (NEPC)، یک بیماری متاستاتیک و بسیار کشنده که شامل تغییرات در پیوند RNA است، استفاده کردند، همانطور که در مطالعه قبلی محققان CHOP و UCLA کشف شد. از 2939 رویداد پیوند جایگزین غنی‌شده در NEPC، IRIS 1651 پپتید را به‌عنوان اهداف بالقوه TCR پیش‌بینی کرد. محققان سپس آزمایش غربالگری دقیق تری را اعمال کردند که 48 هدف بالقوه را در اولویت قرار داد. جالب توجه است، محققان دریافتند که این اهداف برای پپتیدهای کدگذاری شده توسط توالی های کوتاه با طول کمتر از 30 نوکلئوتید – که به عنوان “میکرواکسون” نیز شناخته می شوند – بسیار غنی شده اند که ممکن است از یک برنامه منحصر به فرد اختلال در تنظیم پیرایش در این نوع سرطان ناشی شود.

برای تأیید ایمنی این اهداف، محققان سلول‌های T واکنش‌پذیر به اهداف پیش‌بینی‌شده توسط IRIS را جدا کردند و سپس از توالی‌یابی تک سلولی برای شناسایی توالی‌های TCR استفاده کردند. محققان سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی انسان را با هفت TCR اصلاح کردند و دریافتند که در برابر اهدافی که توسط IRIS به عنوان کاندیدای ایمونوتراپی خوب پیش‌بینی شده‌اند، واکنش‌پذیری بالایی دارند. یک TCR به ویژه در کشتن سلول های توموری که پپتید هدف مورد نظر را بیان می کنند کارآمد بود.

Owen N. Witte، MD، استاد دانشگاه گفت: “ایمونوتراپی ابزار قدرتمندی است که تأثیر قابل توجهی در درمان برخی سرطان ها داشته است، اما مزایای آن در بسیاری از سرطان های کشنده که می توانند از این رویکرد بهره مند شوند، به طور کامل درک نشده است.” میکروبیولوژی، ایمونولوژی و ژنتیک مولکولی و عضو مرکز تحقیقات پزشکی احیا کننده و سلول های بنیادی Eli and Edythe Broad در UCLA. “کشف اهداف آنتی ژنی جدید که ممکن است در بین بیماران مختلف – و حتی انواع مختلف تومور – به اشتراک گذاشته شود – می تواند در گسترش ارزش درمان های مبتنی بر سلول موثر باشد. تجزیه و تحلیل مقادیر عظیمی از داده ها در مورد تومور و بافت های طبیعی، که به ابزارهای محاسباتی پیچیده ای نیاز دارد. مانند مواردی که توسط آزمایشگاه Xing ایجاد شده است، بینش عملی در مورد اهدافی ارائه می دهد که روزی می توانند در کلینیک آزمایش شوند.”

دکتر زینگ افزود: «این مطالعه اثبات مفهومی نشان می‌دهد که رونوشت‌های RNA که به‌طور متناوب به هم متصل شده‌اند، اهداف مناسبی برای ایمونوتراپی سرطان هستند و یک پلت‌فرم محاسباتی با داده‌های بزرگ و مولتیومیکس برای یافتن این اهداف فراهم می‌کنند». ما از IRIS برای کشف هدف در طیف وسیعی از سرطان‌های کودکان و بزرگسالان استفاده می‌کنیم. همچنین در حال توسعه پلتفرم نسل بعدی IRIS هستیم که از فناوری‌های جدیدتر رونویسی، مانند تجزیه و تحلیل طولانی خواندن و تک سلولی استفاده می‌کند.»

این تحقیق تا حدی توسط شبکه ترجمه ایمونوآنکولوژی (IOTN) ابتکار مهتاب سرطان مؤسسه ملی سرطان، سایر بودجه های مؤسسه ملی بهداشت، مؤسسه ایمونوتراپی سرطان پارکر، مؤسسه تحقیقات سرطان و صندوق خانواده Ressler پشتیبانی شده است.