بیش از 6.93 میلیون مرگ و میر ناشی از بیماری بحرانی به دنبال عفونت با سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2)، عامل مسئول بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) رخ داده است. فقدان نشانگرهای پیش‌بینی‌کننده قابل اعتماد، تریاژ مواردی را که نیاز به مراقبت‌های ویژه بیشتری دارند، قبل از اینکه به شدت بیمار شوند، دشوار کرده است.
مطالعه: GWAS و متاآنالیز 49 نوع ژنتیکی را شناسایی می کند که زمینه ساز بحرانی COVID-19 است. اعتبار تصویر: Yurchanka Siarhei / Shutterstock.com
در مورد مطالعه
مطالعه جدیدی که اخیراً در طبیعت نتایج تحقیقات ژنومی همراه با متاآنالیز سایر مطالعات بیماران مبتلا به کووید-19 شدید تا بحرانی را توصیف می کند.
به طور خاص، محققان بیش از 24000 مورد بحرانی COVID-19 را بررسی کردند. تقریباً نیمی از این موارد به مطالعه GenOMICC تعلق داشتند که همگی با ژنوتیپ‌های ریزآرایه و داده‌های توالی‌یابی کل ژنوم (WGS) همراه بودند. نمونه‌های باقی‌مانده از مطالعات مختلف ISARIC4C و SCOURGE بر روی بیماران بستری شده در بیمارستان با COVID-19 شدید یا بحرانی بودند.
برای انطباق با معیارهای مطالعه، بیماران باید COVID-19 را به اندازه کافی حیاتی داشته باشند تا نیاز به نظارت مداوم قلبی تنفسی یا حمایت اندام داشته باشند.
مطالعه چه چیزی را نشان داد؟
حدود 50 ارتباط گسترده ژنومی با کووید-19 بحرانی مرتبط بود که 16 مورد از آنها قبلاً شناسایی نشده بودند. هیچ تفاوت جنسیتی مشاهده نشد.
نتایج مطالعه انجمن گسترده ژنوم (GWAS) با نتایج مطالعه ارتباط گسترده رونوشت (TWAS) از یک مطالعه مونوسیتی بیان ژن همراه شد. این داده ها روشن می کند که آیا گونه های غیر مترادف این ژن ها ممکن است بر ساختار پروتئین کدگذاری شده تأثیر بگذارد یا خیر. برای این منظور، بسیاری از این ژن ها در سطوح بالایی در سیستم مونوسیت-ماکروفاژ بیان شدند.
تنها گونه‌های ژنی رایجی که می‌توان روی آرایه‌های ژنوتیپ و پانل‌های انتساب شناسایی کرد استفاده شد. اثر ژن های بیان شده با استفاده از سه نوع سلول یا بافت برآورد شد.
COVID-19 بحرانی به طور قابل توجهی با بیان ژن های پیش بینی شده در ریه ها، خون و مونوسیت ها و همچنین ژن های شناسایی شده در متاآنالیز همه بافت ها مرتبط بود.
داده های سطح خلاصه تعمیم یافته تصادفی سازی مندلی (GSMR) نیز برای مطالعه بیان ژن و پروتئین استفاده شد. برای این منظور، 15 پروتئین به طور منحصربه‌فردی با بیماری‌های بحرانی مرتبط بودند، که پنج پروتئین بیشتر از آنالیز قبلی GSMR است.
پنج پروتئین تازه شناسایی شده شامل بیومارکرهای سپسیس، مانند لکتین 2 (MBL2) که یک گیرنده تشخیص الگوی ایمنی ذاتی است و میلوپراکسیداز (MPO) که یک آنزیم مؤثر نوتروفیل است، هستند.
سایرین شامل پروتئین ADAMTS13 است که در تنظیم تشکیل لخته پلاکتی که توسط فاکتور فون ویلبراند آغاز می شود، نقش دارد. این یک مکانیسم بالقوه مسئول انعقاد بیش از حد مشاهده شده در COVID-19 بحرانی را فراهم می کند.
سه ژن دیگر که همگی می توانند اهداف دارویی بالقوه باشند، در ارتباط با بیماری شدید نیز جهش یافته اند. برخی از این موارد عبارتند از مسیر سیگنالینگ التهابی JAK1، ژن‌های PDE4A که با نفوذپذیری اندوتلیال سروکار دارند و عوامل میزبانی که ژن‌های ضروری برای ورود و تکثیر ویروس را رمزگذاری می‌کنند، مانند سرین پروتئاز S2 (TMPRSS2).
پیش از این، دانشمندان ارتباطی بین بیان TYK2 و بیماری بحرانی این منجر به آزمایش یک داروی بیولوژیکی جدید، baricitinib، در یک کارآزمایی بالینی شد که نتایجی را در حمایت از مزایای آن به همراه داشت.
تیاو اولین اثبات مفهومی برای شناسایی هدف دارویی با استفاده از ژنتیک در بیماری های بحرانی و بیماری های عفونی است.“
پیامدهای درمانی مشابهی با توجه به این گونه‌های ژن سرب، باریسیتینیب، و سایر داروهایی که مسیر سیگنالینگ فاکتور نکروز تومور (TNF) را برای اصلاح نمایه بالینی در COVID-19 شدید مهار می‌کنند، یافت شد.
TMPRSS2 و گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) برای ورود ویروس به سلول های هدف ضروری هستند. علاوه بر TMPRSS2، RAB2A همچنین ارتباط ژنومی را با بدتر شدن بیماری نشان داد.
چه پیامدهایی دارد؟
واریته‌های سرب شناسایی‌شده به‌عنوان ارتباط قابل‌توجهی با COVID-19 بحرانی در این مطالعه، علل مستقیم بیماری بحرانی نیستند. با این وجود، مکانیسم‌های مولکولی خاص مسئول COVID-19 نیز ممکن است بر پیامدهای بیماری تأثیر بگذارند. ژنتیک میزبان همچنین ممکن است اطلاعات مهمی در رابطه با مکانیسم‌های مرتبط با COVID-19 شدید ارائه دهد و در نتیجه به شناسایی اهداف قابل مصرف دارو کمک کند.
با این حال، علیرغم افزایش قدرت برای کشف ژن‌های مرتبط با بیماری‌های بحرانی، این مطالعه از ترکیب سیگنال‌های ژنتیکی که در چندین مرحله از بیماری منشا می‌گیرند رنج می‌برد. تحقیقات بیشتر باید متنوع تر باشد تا طیف بشریت را نشان دهد.
این نتایج با هم، درک ما را از پاتوژنز بحرانی COVID-19 عمیق تر می کند و بیولوژیکی جدید را برجسته می کند. مکانیسم های بیماری، که تعدادی از آنها پتانسیل فوری برای هدف گیری درمانی دارند“