نگاهی به داروهای سرطان برای کمک به ترمز کردن شاخص های کلاسیک پیری

کوکتل های ضد رتروویروسی می توانند ویروس نقص ایمنی انسانی یا HIV را غیرقابل تشخیص و غیرقابل انتقال کنند، اما هم ویروس و هم درمان آن می تواند پیری استخوان و ماهیچه را تسریع کند.

اکنون دانشمندان کالج پزشکی جورجیا به دنبال داروهایی هستند که قبلاً در آزمایش‌های بالینی سرطان مورد مطالعه قرار گرفته‌اند تا به ترمز این شاخص‌های کلاسیک پیری که می‌تواند منجر به افتادن، شکستگی و ضعف اولیه شود، کمک کند.

این داروها کاری را که قرار است انجام دهند انجام می دهند: طول عمر آنها را افزایش می دهند. اکنون کاری که باید انجام دهیم این است که با عوارض جانبی مقابله کنیم تا بتوانید طول عمر و همچنین طول عمر را افزایش دهید.”

مگان مک گی-لارنس، دکترا، مهندس زیست پزشکی در گروه بیولوژی سلولی و آناتومی MCG در دانشگاه آگوستا

مارک همریک، دکترا، زیست شناس استخوان و عضله و یکی از مدیران مرکز پیری سالم MCG می گوید: «آنها آن را پیری برجسته می نامند. او در حالی که به نمودارهای راه رفتن و سرعت راه رفتن و چگونگی کاهش آنها با افزایش سن نگاه می کند، می گوید: «تغییرات استخوان و عضله که معمولاً در یک فرد 75 ساله مشاهده می کنید، در یک فرد 65 ساله ظاهر می شود.

همریک و مک گی-لارنس محققین اصلی در یک کمک مالی جدید 3.2 میلیون دلاری (1RO1AR082307-01A1) از مؤسسه ملی آرتریت و بیماری‌های اسکلتی- عضلانی و پوست هستند تا نقاط منطقی را شناسایی کنند تا از شتاب ناسالم جلوگیری کنند و مشخص کنند که آیا داروها در حال حاضر در حال انجام هستند یا خیر. دست بلیط هستند

در پیری طبیعی و با شرایط تسریع شده با HIV و درمان آن، آسیب به این صورت ظاهر می شود.

تریپتوفان یک اسید آمینه ضروری است که برای متابولیسم مهم است. ایندول آمین ۲،۳-دیاکسیژناز ۱، یک آنزیم طبیعی است که به تجزیه تریپتوفان به محصولات قابل استفاده مانند کینورنین کمک می کند، که برای تولید سوخت برای سلول های ما مهم است. با افزایش سن، سطح تریپتوفان کاهش می یابد در حالی که سطح IDO1 افزایش می یابد.

یکی از نتایج این است که بیشتر تریپتوفان موجود تمایل دارد به کینورنین تبدیل شود، که به فعال کردن گیرنده هیدروکربنی آریل یا AhR معروف است.

AhR به طور معمول نقش بسیار جهانی دارد، کمک به درک آنچه در محیط بدن اتفاق می افتد و ایجاد تنظیمات مناسب، از جمله در پاسخ ایمنی و بیان ژن. همچنین نقش مهمی مانند تنظیم گلوکز و حذف سموم دارد که هر دو به پیشگیری از بیماری کمک می کنند.

دانشمندان می گویند که این گیرنده در حال حاضر به شدت در سلول های استخوانی و ماهیچه ای بیان می شود و نقش کلیدی در پیری و طول عمر دارد.

اما با افزایش سن، و حتی بیشتر از آن با اچ آی وی و درمان آن، چیزهای بسیار خوبی حاصل می شود.

بیان بالاتر AhR با رگ های خونی سفت و پیر در موش و انسان همراه است. کینورنین بالاتر سطوح بالاتری از استرس اکسیداتیو مخرب تولید می‌کند که به نیروگاه‌های سلولی آسیب می‌رساند تا سلول‌های ما تمام انرژی مورد نیاز خود را دریافت نکنند، التهاب را افزایش می‌دهد و به طور کلی استخوان و ماهیچه ما را پیر می‌کند.

همریک و مک گی-لارنس، متخصصان پیری MCG، همراه با دکتر کارلوس ایزالز، رئیس بخش غدد درون ریز، دیابت و متابولیسم MCG و مدیر مرکز تحقیقات پیری سالم و سالمندی، ساداناند فولزل، دکترا، اولین کسانی هستند که یافته و کاوش کردند. چگونه این سیستم های ضروری علیه استخوان ها و ماهیچه های پیر ما عمل می کنند. کار توسط دیگران در سرطان ابتدا کینورنین را به AhR و پیامدهای بالقوه بد آن مرتبط کرد.

اخیراً، دانشمندان MCG دریافته‌اند که این پویایی‌های مرتبط با پیری می‌تواند استرس اکسیداتیو را افزایش داده و باعث پیری در سلول‌های بنیادی مغز استخوان شود که سلول‌های استخوانی و ماهیچه‌ای را تولید می‌کنند. با پیری، اساساً سلول‌ها معمولاً نمی‌میرند، فقط عملکرد بهینه خود را متوقف می‌کنند یا عملکرد آنها ممکن است تغییر کند، و می‌توانند شروع به ترشح بسیاری از عوامل التهابی کنند. مشکلات مربوط به استرس اکسیداتیو و پیری احتمالاً هر دو ناشی از تأثیر داروهای ضد رتروویروسی بر نیروگاه های سلولی یا میتوکندری است، بنابراین آنها به عنوان یک طبیعی کارآمد عمل نمی کنند.

هامریک می گوید که نتیجه نهایی این است که همه اینها اساساً پیری را تا حدود یک دهه تسریع می کند و اشاره می کند که جنبه های دیگر پیری مانند زوال شناختی نیز تحت تأثیر قرار می گیرند.

Hamrick می گوید: «ما دیده ایم که نشانگرهای افزایش سن و استرس اکسیداتیو به ویژه در سلول های عضلانی و استخوانی را دریافت می کنید. Hamrick می‌گوید، علی‌رغم اثربخشی واضح داروهای ضدرتروویروسی امروزی در برابر HIV، هنوز سطح پایه‌ای التهاب در بیماران وجود دارد که به نظر می‌رسد سطح کینورنین را افزایش می‌دهد.

او و مک گی-لارنس می خواهند در فرآیند ترکیبی که دستور العملی برای بدن ضعیف تر ایجاد می کند، مداخله کنند.

آنها شواهدی دارند که به عنوان مثال نشانگرهای آتروفی عضلانی، تحلیل استخوان و فعال شدن AhR در مدل موش عفونت HIV افزایش یافته است. برعکس، آنها شواهد اولیه‌ای دارند که نشان می‌دهد یا از بین بردن AhR یا مهار آن با داروها، سلامت/استحکام عضلات و استخوان را در مدل خود افزایش می‌دهد.

مک گی-لارنس می گوید: «AhR یک گیرنده است، بنابراین به چیزی نیاز دارد که به آن متصل شود تا همه این چیزها در پایین دست اتفاق بیفتند. “اگر بتوانید از شر لیگاند بالادست خلاص شوید، باید بتوانید بسیاری از مشکلات را برطرف کنید.” از آنجایی که IDO لیگاندهای AhR را تولید می کند، احتمالاً به عنوان بخشی از فرآیند التهابی، آنها به بررسی تأثیر مهارکننده های IDO و همچنین داروهایی که مستقیماً AhR را مهار می کنند، هستند.

مطالعات جدید آنها همچنین در حال آزمایش بیشتر فرضیه کلیدی خود هستند مبنی بر اینکه فعال سازی بیش از حد AhR کلیدی برای از دست دادن استخوان و عضله ناشی از افزایش سن و مشکلات سریع عفونت و درمان HIV است. آنها از ناک اوت های AhR هم در استخوان و هم در ماهیچه استفاده می کنند تا بیشتر در مورد کاری که گیرنده انجام می دهد بدانند.

Hamrick خاطرنشان می کند که مهارکننده های IDO قبلاً در پستانداران غیرانسانی آلوده به ویروس های نقص ایمنی میش، گروه متنوعی از ویروس ها که به طور طبیعی پستانداران را آلوده می کنند و منبع HIV هستند، استفاده شده است و منجر به کاهش سطح کینورنین شده است.

او همچنین خاطرنشان می‌کند که با ادامه تکامل داروهای ضدرتروویروسی، پیری زودرس و سایر پیامدهای منفی آن‌ها مورد توجه قرار می‌گیرد، اما هر دارویی اثرات خارج از هدف دارد. دانشمندان امیدوارند کار آنها به اصلاح داروهای موجود برای کاهش اثرات آنها که به پیری کمک می کند کمک کند و/یا یک درمان کمکی برای افراد مبتلا به HIV ارائه دهد که پیری سریع را متوقف می کند. او می‌گوید: «امیدواریم که بتوانیم اهداف جدیدی را برای جلوگیری از تحلیل عضلات و استخوان با افزایش سن شناسایی کنیم.

همریک و مک گی-لارنس با اریک بلین د شانتمله، دکترا، زیست شناس عروقی در مرکز زیست شناسی عروقی MCG کار کردند تا شروع به بررسی تغییرات مشابهی کنند که در افراد مبتلا به HIV اتفاق می افتد. مدل موش HIV هفت پروتئین از 9 پروتئین را بیان می کند. دو غایب آنهایی هستند که انتقال ویروس را فعال می کنند -; تولید شده توسط ویروس بالقوه کشنده بلین د شانتمله; پزشک بیماری های عفونی، راجر مک آرتور، MD. و دکتر هویدونگ شی، استاد بخش بیوشیمی و بیولوژی مولکولی MCG و مرکز سرطان جورجیا، محققین کمک هزینه جدید هستند.

مهارکننده های AhR در سرطان مورد مطالعه قرار می گیرند، جایی که به نظر می رسد گیرنده از تکثیر، متاستاز و التهابی که سرطان را تغذیه می کند، پشتیبانی می کند. مهارکننده های IDO نیز در سرطان های بزرگسالان و کودکان تحت بررسی هستند. آنها اشاره می کنند که ممکن است برخی از مداخلات غیردارویی وجود داشته باشد که ممکن است مانند تمرین مقاومتی کمک کند.