تحقیقات نور جدیدی بر معماری ژنتیکی اختلال دوقطبی می اندازد

اختلال دوقطبی (BD) یک بیماری عمده روانپزشکی است که حدود 1٪ از افراد را مبتلا می کند. علائم BD شامل شروع ناگهانی خلق و خوی افسردگی همراه با از دست دادن علاقه است که متناوب با حالت شیدایی بیش فعالی است. رنج بیماران و هزینه های اجتماعی این اختلال مستلزم استفاده از مدیریت درمانی مستمر است. داروهای فعلی – اگرچه برای بیماران مبتلا به BD حیاتی است، با توجه به عوارض جانبی بالقوه و مقاومت درمانی آنها، راه حل های کاملی نیستند. این امر مستلزم توسعه درمان های بهتر برای BD، از جمله پزشکی دقیق است. با این حال، یک مانع عمده برای این فرآیند در درک محدود ما از مکانیسم‌های بیولوژیکی زیربنایی BD، یعنی پاتوژنز آن و معماری ژنتیکی افراد مبتلا به BD نهفته است. چندین مطالعه BD را با جهش‌های ارثی مرتبط کرده‌اند، اما مطالعات ژنومی اخیر اکنون بر روی انواع موزاییک‌های سوماتیک متمرکز شده‌اند. جهش های جدیدی که در مراحل رشد رخ می دهد – به عنوان مکانیسم احتمالی دیگری در پشت اختلالات روانپزشکی مانند BD.

در مطالعه جدیدی که در روانپزشکی مولکولی در 30 می 2023، تیمی از محققان به سرپرستی دانشیار ماساکی نیشیکا از دانشگاه Juntendo، ژاپن، ارتباط بین انواع موزاییک و خطر BD را بررسی کردند. تیم تحقیقاتی شامل دکتر Tadafumi Kato، همچنین از دانشگاه Juntendo، و دکتر Atsushi Takata از مرکز RIKEN برای علوم مغز بود. “بیشتر تجزیه و تحلیل هایی که مکانیسم های ژنتیکی BD را بررسی می کنند شامل استخراج اطلاعات از جهش هایی است که در بین تمام سلول های بیماران مشترک است. با این حال، موزاییک از نو جهش‌ها یا جهش‌های جسمی، که در طول رشد ایجاد می‌شوند، در بین همه سلول‌ها مشترک نیستند. ما در مورد اینکه چگونه این جهش ها بر بیماری هایی مانند BD تأثیر می گذارند، اطلاعات کمی داریم. بنابراین، برای مطالعه ما، این موزاییک مضر را فرض کردیم از نو انواع (mDNVs) در ژن های مرتبط با اختلالات رشدی ممکن است در آسیب شناسی BD نقش داشته باشند. دکتر نیشیکا توضیح می دهد.

این تیم 235 شرکت کننده با BD و 39 شرکت کننده کنترل بدون اختلالات روانپزشکی را انتخاب کردند. آن‌ها نمونه‌های خون یا بزاق شرکت‌کنندگان را جمع‌آوری کردند و DNA استخراج‌شده از این نمونه‌ها را با استفاده از توالی‌یابی اگزوم عمیق (DES) تجزیه و تحلیل کردند تا انواع موزاییکی که در مراحل اولیه توسعه یافت می‌شوند را شناسایی کنند. شرکت کنندگان مبتلا به BD انواع موزاییکی غنی شده با ژن هایی داشتند که مسئول ایجاد اختلالات رشدی (DD) و اختلال طیف اوتیسم (ASD) هستند. علاوه بر این، پروتئین‌های کدگذاری شده توسط ژن‌های DD/ASD با پروتئین‌های گونه‌های موزاییک ارتباط نزدیکی داشتند و برهمکنش‌های پروتئین-پروتئین بیش از حد انتظار داشتند.

با کمال تعجب، این تیم همچنین جهش های هتروپلاسمی قابل توجهی (کلاس دیگری از انواع موزاییک) در ژن های tRNA میتوکندری شرکت کنندگان مبتلا به BD پیدا کردند. برای مرجع، برخی از جهش‌های tRNA برای بیماری‌های دیگر بیماری‌زا هستند. در واقع، دو شرکت‌کننده با جهش tRNA میتوکندری دارای واریانت‌های مکرر m.3243 A > G بودند که به عنوان واریانت‌های علت اصلی بیماری‌های میتوکندری شناخته می‌شوند، MELAS، که یک اختلال عصبی رشدی جدی است. این یافته مکمل مطالعات دیگری است که نشان داده است بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری اغلب علائم اختلال دوقطبی یا اسکیزوفرنی را نشان می دهند.

علاوه بر این، هر دو مجموعه انواع موزاییک مضر – mDNVs و انواع tRNA میتوکندری – در شرکت‌کنندگان کنترل وجود نداشت یا به ندرت مشاهده شد. این نتایج نشان می‌دهد که مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی DD/ASD همچنین می‌توانند از طریق جهش‌های موزاییکی به BD به روشی در معرض خطر کمک کنند. علاوه بر این، آنها پیشنهاد می کنند که انواع tRNA میتوکندری می تواند با BD همراه باشد، علیرغم اینکه بیمار هیچ علائم آشکاری از بیماری های میتوکندری را نشان نمی دهد.

با این مطالعه، محققان نشان می‌دهند که جهش‌های موزاییکی، به‌ویژه آنهایی که در ژن‌های اختلال رشد عصبی و ژن‌های tRNA میتوکندری هستند، ممکن است در پاتوفیزیولوژی BD دخالت داشته باشند. دکتر نیشیکا از آنچه که یافته های مطالعه آنها برای دانشمندانی که تحقیق در مورد آسیب شناسی های مولکولی در بیماری های عصبی-روانی را دنبال می کنند، تشویق می شود. او نتیجه می گیرد، “تحقیق ما نور جدیدی بر معماری ژنتیکی BD می اندازد و بینش بیشتری را در مورد سهم پاتولوژیک انواع موزاییک در بیماری های انسانی ارائه می دهد. این به طور بالقوه می تواند راه را هموار کند و تحقیقات جدید را برای توسعه داروهای موثرتر و دقیق تر برای درمان BD و تسریع کند. سایر اختلالات روانی.”