مطالعه نشان می دهد که چگونه سلول های T با عفونت ها مبارزه می کنند و به یاد می آورند

سیستم ایمنی بدن را در برابر مهاجمانی مانند باکتری ها، ویروس ها یا تومورها با شبکه پیچیده ای از پروتئین ها، سلول ها و اندام ها محافظت می کند. سلول‌های ایمنی تخصصی، به نام سلول‌های T سیتوتوکسیک، می‌توانند به سلول‌های مؤثری با عمر کوتاه تبدیل شوند که سلول‌های عفونی یا سرطانی را در بدن ما از بین می‌برند. بخش کوچکی از این سلول‌های مؤثر پس از عفونت باقی می‌مانند و به سلول‌های حافظه با عمر طولانی‌تری تبدیل می‌شوند که عفونت‌ها را به یاد می‌آورند و با ظهور مجدد عفونت‌ها پاسخ می‌دهند. اما اطلاعات کمی در مورد اینکه چه چیزی سلول‌های T سیتوتوکسیک را تحت تاثیر قرار می‌دهد تا به این زیرگروه‌های سلول‌های T موثر و حافظه تبدیل شوند، شناخته شده بود.

اکنون پروفسور سوزان کائچ، پروفسور موسسه سالک و دایانا هارگریوز، دانشیار، کشف کرده‌اند که یک مجموعه پروتئینی به نام cBAF می‌تواند “درهای” ژنتیکی را برای کنترل سرنوشت سلول T باز یا بسته کند. این مطالعه، منتشر شده در مصونیت در 13 ژوئن 2023، نحوه مبارزه سلول‌های T و عفونت‌ها را به یاد می‌آورد و راه را برای توسعه واکسن‌های مؤثرتر و درمان‌های سرطان هموار می‌کند.

ما نشان داده‌ایم که چگونه سلول‌های T در طول عفونت به زیرگروه‌های تخصصی تبدیل می‌شوند و وقتی طرح ژنتیکی را به هم می‌ریزند چه اتفاقی می‌افتد. بدون این طرح ژنتیکی، سلول‌های T ممکن است نتوانند عفونت‌ها را برطرف کنند یا به خاطر بسپارند، یا ممکن است سرطانی شوند، مانند ما در لنفوم سلول T مشاهده می کنیم. “پیدا کردن این که کمپلکس پروتئین cBAF در ایجاد زیرگروه های مختلف سلول T ضروری است، سوالات جدیدی را مطرح می کند، مانند اینکه آیا می توانیم این فرآیند را برای بهینه سازی عملکرد سلول های ایمنی برای درمان سرطان کنترل کنیم؟”

این سوال که چگونه سلول‌های T سیتوتوکسیک به سلول‌های T موثر و حافظه تبدیل می‌شوند را می‌توان با بررسی نحوه ایجاد آنها پاسخ داد؛ فرآیندی که بر دستورالعمل‌های ژنتیکی موجود در کروماتین متکی است. کروماتین از مخلوطی از کد ژنتیکی (DNA) که به عنوان دستورالعمل عمل می کند، و همچنین پروتئین ها و RNA که این دستورالعمل ها را تنظیم و محافظت می کند، تشکیل شده است. بازآرایی کروماتین در یک سلول بخش های مختلف کد ژنتیکی را آشکار یا پنهان می کند و به نوبه خود دستورالعمل های موجود را تغییر می دهد. هنگامی که دستورالعمل ها در دسترس هستند، پروتئین هایی به نام فاکتورهای رونویسی تعیین می کنند که آیا و هر چند وقت یکبار خوانده شوند.

محققان می دانستند که کروماتین مانند داربست عمل می کند – از کد ژنتیکی درون محافظت می کند و از آن در برابر عوامل رونویسی محافظت می کند. برای اینکه فاکتورهای رونویسی به این دستورالعمل ها دسترسی پیدا کنند، احتمالاً به کمک cBAF بازسازی کننده کروماتین نیاز دارند که می تواند به پروتئین ها و RNA سیگنال دهد تا کد ژنتیکی فاکتورهای رونویسی را آشکار کند.

بازسازی کروماتین در تعیین هویت سلول ها ضروری است. در سایر انواع سلول، کمپلکس بازسازی‌کننده کروماتین cBAF نقش مهمی در تمایز سلولی دارد. ما می‌خواستیم بدانیم که آیا cBAF برای تمایز سلول‌های T سیتوتوکسیک نیز مهم است یا خیر.

برایان مک دونالد، نویسنده اول، دانشجوی فارغ التحصیل در آزمایشگاه Kaech

کمپلکس cBAF از زیر واحدهای بسیاری از جمله ARID1A تشکیل شده است. برای بررسی نقش ARID1A در بازسازی کروماتین در سلول‌های T، این تیم سلول‌های T را با و بدون زیرواحدهای ARID1A در موش‌ها بررسی کردند. پس از یک عفونت ویروسی یک هفته ای (برای تحریک پاسخ ایمنی سلول T)، محققان به دنبال تغییرات در ساختار کروماتین، محل پروتئین ها و قابلیت دسترسی به کد ژنتیکی بودند.

برنت چیک، یکی از نویسندگان، دانشجوی فارغ التحصیل در آزمایشگاه هارگریوز، می گوید: «چشم انداز کروماتین در طول دوره عفونت بسیار تکامل یافته است. کمپلکس‌های cBAF حاوی زیرواحد ARID1A در بازآرایی کروماتین بسیار مهم بودند، بنابراین فاکتورهای رونویسی می‌توانند به کد ژنتیکی دسترسی پیدا کنند که به توسعه زیرگروه‌های مختلف سلول T با عملکردهای تخصصی دستور می‌دهد.

بدون ARID1A، سلول‌های T سیتوتوکسیک نمی‌توانستند به زیرگروه اثرگذار کوتاه‌مدت و با پاسخ سریع تبدیل شوند. از دست دادن ARID1A مانع از تبدیل سلول‌های T سیتوتوکسیک به زیرگروه حافظه با عمر طولانی‌تر نشد، اما سلول‌های حافظه ساخته شده بدون ARID1A در پاسخ به عفونت مجدد ویروسی مؤثر نبودند. در نهایت، تشکیل سلول‌های T حافظه که در اندام‌هایی مانند ریه‌ها یا روده کوچک قرار دارند، به ARID1A وابسته بود. بدون ARID1A، سلول های T حافظه مقیم بافت به هیچ وجه نمی توانند رشد کنند.

همانطور که تیم مشکوک بود، ARID1A بازیکن کلیدی بود. و مکانیسم اکنون واضح بود- در طول عفونت، کمپلکس‌های cBAF با ARID1A “درهای” کروماتین مختلف را باز می‌کنند تا کد ژنتیکی را برای فاکتورهای رونویسی آشکار کنند، که سپس سرنوشت سلول‌های T سیتوتوکسیک را تعیین می‌کند. ایجاد این مکانیسم جدید، راه را برای بررسی چگونگی بازسازی کروماتین، کد ژنتیکی، و فاکتورهای رونویسی با هم به یک پاسخ موفقیت‌آمیز سیستم ایمنی هموار می‌کند.

هارگریوز، نویسنده همکار و دارنده صندلی رشد وقفی ریچارد هیمن و آن دایگل می‌گوید: «تحقیق ما نشان می‌دهد که حذف ARID1A از معادله پاسخ ایمنی ممکن است به شدت به توانایی ما برای مبارزه با عفونت آسیب برساند. “امیدوارم که یافته‌های ما الهام‌بخش پرسش‌های جدیدی در تحقیقات بیماری‌های عفونی و سرطان باشد و ارزش پرسیدن این سوالات را به صورت مشترک نشان داده‌ایم.”

در مرحله بعد، دانشمندان قصد دارند این مکانیسم را با استفاده از سلول های T انسانی بررسی کنند. علاوه بر این، هدف آنها تشخیص چگونگی تأثیر سلول های T حافظه توسط این فرآیند است، زیرا آنها ابزارهای پیش آگهی ارزشمندی برای ارزیابی تومورهای انسانی هستند.

نویسندگان دیگر عبارتند از Nasiha Ahmed، Mannix Burns، Shixin Ma، Eduardo Casillas، Dan Chen، Thomas Mann، Carolynn O’Connor و Nasun Hah از موسسه سالک.